药代动力学与药效学建模
何时使用
任何关于身体对药物作用或药物对身体作用的问题：从浓度-时间数据推导暴露指标、拟合结构模型、构建或检查群体分析、选择剂量或给药方案、关联暴露与效应、比较制剂，或向新群体进行缩放。
三条规则
1. 在计算之前先固定暴露指标和分析人群。 AUC(0-t)、AUC(0-inf)、稳态AUC(0-tau)和Cavg是不同的量，回答不同的问题。基于观测值还是预测值计算AUCinf也是如此。在看到数值后才做选择，是阴性研究变为阳性的原因。
2. 结构模型、变异模型和协变量模型是三个独立的决策。 它们经常被混淆——增加一个房室来吸收实际上是未建模的个体间变异，添加一个协变量来修复实际上是错误指定的吸收模型。在改变其中任何一个之前，先诊断哪个是错误的。
3. 收敛不等于可辨识性。 一个参数RSE高达200%或两个参数相关性为0.99的拟合仍然收敛，这表明数据无法区分它们。这里的每个拟合脚本都会报告并标记这两者，因为单看参数表在这种情况下一切正常。
范围
此技能负责计算、诊断和结构化。它不决定制剂是否生物等效、不选择试验剂量、不为患者推荐剂量、不断定药物无QT风险、也不替代合格的数量药理学家、临床药理学家或监管审评。脚本负责报告；它们不下结论。尤其是tdm_bayes.py只是一个建模辅助工具——对患者方案的任何更改均由治疗临床医生决定。
脚本
cd skills/pkpd-modeling/scripts
| 脚本 | 解决的问题 |
|---|---|
nca.py | 暴露指标是什么，末端相是否足够好以报告它们？ |
fit_compartmental.py | 这些数据支持哪种结构模型，其参数是否可辨识？ |
simulate_regimen.py | 此方案在稳态下如何表现，对多大比例的人群有效？ |
check_popk_dataset.py | NONMEM会像我预期的那样读取这个数据集吗？ |
exposure_response.py | 是否存在暴露-效应关系，数据中是否达到平台期？ |
bioequivalence.py | 90% CI是否满足标准，以及适用哪个标准？ |
allometry_and_fih.py | 起始剂量是多少，或者在更小/更年轻人群中的剂量是多少？ |
ddi_static.py | 体外数据是否触发ICH M12下的临床DDI研究？ |
tdm_bayes.py | 根据测量水平，这位患者的个体参数是多少？ |
所有脚本均接受 --format table|tsv|json。数据输出到stdout，溯源和发现输出到stderr，因此> out.tsv可以保持它们分离。退出码为0表示无发现，1表示发现被提出，2表示输入错误，因此任意脚本都可以用于门控工作流。
两个私有模块包含共享机械部分：_models.py（线性房室模型的解析解，以及集成的米氏动力学、TMDD和间接响应结构）和_common.py（I/O和报告）。请导入它们，而不是重新推导Bateman函数。
工作流
1. 非房室分析
python3 nca.py -i profile.csv --dose 100 --route extravascular --partial-auc 0-24
四个选择决定了答案，通常被隐式处理。此脚本使所有四个选择明确：--auc-method（默认为linup-logdown）、--blq-rule、--lambda-z-points或显式的--lambda-z-window，以及您报告的是auc_inf_obs还是auc_inf_pred。
Lambda_z选择使用标准规则：从最后三个可定量点开始，向后延伸，仅当调整后r平方改善超过0.0001时才保留更长的窗口。简单r平方只会随着点的增加而上升，因此它总是会选择最长的窗口。Tmax或Tmax之前的点永远不符合条件——包括Tmax会拟合吸收尾部，从而偏倚半衰期、Vz和AUCinf。
在一个无噪声的模拟一室口服曲线（CL/F = 5，V/F = 20，ka = 1.2）上：
id cmax tmax auc_last lambda_z t_half r2_adj auc_inf_obs pct_auc_extrap cl_f vz_f
1 3.29678 1.5 19.8737 0.25 2.77259 1 19.8739 0.000781037 5.03173 20.1269
CL/F高估0.6%是在稀疏采样吸收相上梯形规则的结果，不是错误——这是在该采样方案上NCA不可避免的偏倚，也是为什么NCA和房室模型的清除率估计值永远不会完全一致。
发现是关键。一个在tau处截断的稳态曲线产生：
finding: subject A: 25.2% of AUCinf is extrapolated (above 20%); AUCinf is driven by the
lambda_z fit, not by data
finding: subject A: lambda_z window spans 0.58 half-lives (below 2.0); the terminal phase may
not have been reached
两者都是正确的，并且通常被忽略。在稳态下，可报告的暴露指标是AUC(0-tau)，而不是AUCinf；脚本仍计算AUCinf并告诉您不要相信它。
2. 房室模型拟合与模型选择
python3 fit_compartmental.py -i profile.csv --dose 500 --route iv-bolus --compare 1cmt,2cmt,3cmt
参数在对数尺度上估计，因此它们不能变为负值，并且它们的置信区间不对称。加权默认为1/y2（恒定CV），这是PK的正确默认值，但对于同方差PD终点则是错误的。
拟合模拟的二室数据（CL 4，V1 12，Q 6，V2 40，8%比例误差）：
model parameters wssr aic bic f_vs_simpler f_p_value compared_with
1cmt 2 3.13201 -19.4956 -18.0795 n/a n/a n/a
2cmt 4 0.0309579 -84.7477 -81.9155 550.936 9.38016e-12 1cmt
3cmt 6 0.0232859 -85.0193 -80.771 1.4826 0.27762 2cmt
AIC选择三室模型。BIC和F检验都拒绝它。 AIC每个参数固定惩罚为2，在此样本量下较弱，并且它选择过参数化模型的频率超出从业者的预期。参数表解决了问题：
finding: fit: Q3 has 98% RSE - not estimable from these data at this model size
finding: fit: V3 has 71% RSE - not estimable from these data at this model size
同时，一室模型拟合并未获得以下发现：
finding: fit: residual signs are not random (runs test p = 0.0036) - a structural
misspecification, which no amount of reweighting will fix
这个区别——结构性错误指定与错误的误差模型——是需要正确的。残差对时间图中相同符号的序列意味着模型形状是错误的。随机符号的异方差残差意味着权重是错误的。对前一种情况进行重新加权会掩盖它而不解决问题。
3. 群体PK
在运行任何操作之前检查数据集。这是实际花费时间的地方。
python3 check_popk_dataset.py -i nmdata.csv --covariates WT,CRCL --time-varying WT
重要的缺陷是那些静默的缺陷。NM-TRAN不会拒绝非数字DV——它将BLQ读取为零，并将其拟合为真正的零浓度。空白协变量变为0，因此缺失的体重变为0 kg的患者。没有II的ADDL不放置任何额外剂量。共享时间戳的记录按文件顺序应用，因此某个水平是给药前还是给药后取决于哪一行在前面。这些都不会阻止运行。
severity check detail
error non-numeric DV DV contains text... NM-TRAN reads them as 0
error subject with no dose 1 subject(s) have observations but no dose: 2
error TIME not sorted 1 subject(s) have out-of-order TIME: 1
error covariate WT missing 1 record(s) have no value...
warning duplicate TIME within a subject NONMEM applies them in file order...
对于估计本身，此技能不重新实现NLME——请参阅references/population-pk.md了解估计方法、BLQ M1-M7方法、协变量模型构建以及决定模型是否可接受的诊断方法，并参阅references/software-ecosystem.md了解使用哪种工具。
4. 模拟与方案选择
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 --steady-state
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 \
--simulate 2000 --omega-cl 0.35 --omega-v 0.25 --target-trough 4.0
确定性模拟回答“典型患者看起来像什么”，但这几乎从来不是问题所在：
metric p5 p25 median p75 p95 geo_mean
peak 11.861 14.6018 16.6702 19.1476 22.9339 16.6453
trough 0.863226 2.15191 3.64412 5.49655 9.21053 3.27035
target fraction_attaining
trough >= 4 0.444
典型谷浓度是3.6，目标是4，因此44%的人群达到了目标。根据典型患者调整的方案让大约一半的人群处于目标的错误一侧。这里的达标率报告仍然是乐观的：这仅是个体间变异，没有残差或个体内变异成分。
线性模型通过解析求解并叠加，这是精确的。--nonlinear切换到集成的米氏消除，其中叠加无效，并且不能从单次剂量推断多剂量行为。
5. 暴露-效应
python3 exposure_response.py --emax -i er.csv --sigmoid
python3 exposure_response.py --cqtc -i qt.csv --cmax 250
Emax拟合报告fraction_of_emax_reached并标记其平台期在数据之外的拟合。当最高观测暴露仅达到估计Emax的三分之一时，Emax和EC50是相互强相关的推断值；将它们引用为独立估计是不可支持的，而“线性”暴露-效应仅仅是同一条曲线的低浓度部分。
--cqtc评估预测的安慰剂校正、相对于基线的QTc变化的双侧90%置信区间的上界与10 ms阈值的比较，这正是ICH E14实际提出的问题。点估计或95%区间回答的是不同的问题。打包的模型是一个用于筛选的普通线性回归；提交级C-QTc分析需要一个具有随机截距和每个受试者斜率的混合模型。
每种模式都带有相同的告诫，因为这是最容易忘记的：患者被随机分配到剂量，而不是暴露。即使在随机试验内，跨分位数的暴露-效应也是观察性的，并且可能反映驱动清除率的协变量。
6. 生物等效性
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design 2x2 --metric AUC
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design replicate --metric Cmax --scaling both
python3 bioequivalence.py --power --cv 0.30 --gmr 0.95 --target-power 0.80
三个标准共享“生物等效性”一词，并且不可互换：平均BE（90% CI在80.00-125.00%内）、EMA的ABEL（限值作为CVwR的函数放宽，上限为69.84-143.19%，点估计仍需要在80-125%内）和FDA的RSABE（通过Hyslop方法计算的缩放线性化边界，根本不是一个区间）。--scaling拒绝在2x2设计上运行：
error: reference-scaling requires --design replicate. High observed variability in a 2x2 study
does not license widening: without replicated reference administrations there is no estimate of
within-subject reference variability to scale to.
样本量精确复现已发表表格（CV 30%，GMR 0.95，80%功效 → 2x2设计需要N = 40）。功效通过积分估计标准差采样分布来计算，而不是将标准误视为已知——正态近似在现实样本量下高估功效。注意，N更多地取决于假定的GMR而不是CV；假设1.00而不是0.95会使计算出的N大约减半，并且这是BE研究动力不足的常见原因。
7. 缩放、儿科与首次人体
python3 allometry_and_fih.py --scale --cl 5 --weight-from 70 --weight-to 6 --pma-weeks 44
python3 allometry_and_fih.py --fih --noael rat=50,dog=10 --safety-factor 10
仅通过大小缩放，在约2岁以下的幼儿中会高估清除率，在新生儿中会高出数倍，因为清除率受酶和肾脏成熟度限制，而不是受大小限制。提供--pma-weeks会添加Anderson-Holford S形成熟项；在20 kg以下省略它会产生一个发现。
parameter reference exponent size_scaled maturation_factor final
CL 5 0.75 0.792063 0.30634 0.242641
V 40 1 3.42857 1 3.42857
仅大小会预测0.79 L/h；在44周胎龄时考虑成熟度则为0.24 L/h，相差3.3倍。体积不受成熟度影响——成熟度描述的是消除能力，而不是分布空间。
--fih使用FDA 2005年最大安全起始剂量指南中的体表面积换算，并且始终发出一个发现，即基于NOAEL的MRSD本身对于激动剂免疫调节剂是不够的：使用--mabel计算MABEL并取较低的值。
8. 药物相互作用
python3 ddi_static.py --basic --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4
python3 ddi_static.py --msm --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4 --fm 0.9 --fg 0.7
ICH M12基础模型及其界限（R1 ≥ 1.02肝脏，≥ 11肠道