약동학 및 약력학 모델링
사용 시기
체내에서 약물에 대해 일어나는 일(약동학) 또는 약물이 체내에 대해 일어나는 일(약력학)에 관한 모든 질문: 농도-시간 데이터로부터 노출 지표 도출, 구조적 모델 피팅, 집단 분석 구축 또는 점검, 용량 또는 요법 선택, 노출과 효과의 관계, 제형 비교, 또는 새로운 집단으로의 스케일링.
세 가지 규칙
1. 노출 지표와 분석 대상을 계산하기 전에 먼저 결정하십시오. AUC(0-t), AUC(0-inf), 정상 상태에서의 AUC(0-tau), Cavg는 서로 다른 양이며 서로 다른 질문에 답합니다. 관측된 Clast 대비 예측된 Clast에 기반한 AUCinf도 마찬가지입니다. 숫자를 본 후에 선택하는 것은 음성 연구를 양성으로 만드는 방법입니다.
2. 구조적 모델, 변동성 모델, 공변량 모델은 세 가지 별개의 결정입니다. 이들은 끊임없이 혼동됩니다 — 실제로는 모델링되지 않은 시점 간 변동성을 흡수하기 위해 구획을 추가하거나, 실제로는 잘못 지정된 흡수 모델을 수정하기 위해 공변량을 추가하는 경우가 있습니다. 이들 중 하나를 변경하기 전에 어떤 것이 잘못되었는지 진단하십시오.
3. 수렴은 식별 가능성과 같지 않습니다. 매개변수에 대한 상대 표준 오차가 200%이거나 두 매개변수 간의 상관관계가 0.99인 수렴 피팅은 데이터가 이들을 분리할 수 없음을 알려줍니다. 여기에 있는 모든 피팅 스크립트는 둘 다 보고하고 플래그를 지정합니다. 정확히 이런 상황에서 매개변수 표만 보면 괜찮아 보이기 때문입니다.
범위
이 스킬은 계산, 진단 및 구조화를 수행합니다. 제형이 생물학적으로 동등하다고 결정하지 않으며, 임상 시험을 위한 용량을 선택하지 않으며, 환자를 위한 용량을 권장하지 않으며, 약물에 QT 리스크가 없다고 결론 내리지 않으며, 자격을 갖춘 약동학자, 임상 약리학자 또는 규제 검토를 대체하지 않습니다. 스크립트는 보고할 뿐입니다; 그 중 어떤 것도 결론을 내리지 않습니다. 특히 tdm_bayes.py는 모델링 보조 도구입니다 — 환자의 요법 변경은 담당 임상의의 결정입니다.
스크립트
cd skills/pkpd-modeling/scripts
| 스크립트 | 답변하는 질문 |
|---|---|
nca.py | 노출 지표는 무엇이며, 말기 소실 단계가 이를 보고하기에 충분히 좋은가? |
fit_compartmental.py | 이 데이터는 어떤 구조적 모델을 지지하며, 그 매개변수는 식별 가능한가? |
simulate_regimen.py | 이 요법은 정상 상태에서 무엇을 하며, 모집단의 몇 %에 해당하는가? |
check_popk_dataset.py | NONMEM이 내가 생각하는 방식으로 이 데이터셋을 읽을 것인가? |
exposure_response.py | 노출-반응 관계가 존재하며, 데이터에 평탄역(plateau)이 있는가? |
bioequivalence.py | 90% CI가 기준을 충족하는가, 그리고 어떤 기준이 적용되는가? |
allometry_and_fih.py | 시작 용량 또는 더 작거나/더 어린 집단에서의 용량은 무엇인가? |
ddi_static.py | 시험관 내 데이터가 ICH M12 하에서 임상 DDI 연구를 촉발하는가? |
tdm_bayes.py | 측정된 농도로부터 이 환자의 개별 매개변수는 무엇인가? |
모든 스크립트는 --format table|tsv|json을 사용합니다. 데이터는 표준 출력으로, 출처 및 발견 사항은 표준 오류로 출력되므로 > out.tsv를 사용하여 분리할 수 있습니다. 종료 코드는 0 (발견 사항 없음), 1 (발견 사항 있음), 2 (잘못된 입력)이며, 이들 중 어느 것이든 워크플로우를 게이트(gate)할 수 있습니다.
두 개의 비공개 모듈이 공유 메커니즘을 제공합니다: _models.py (선형 mammillary 모델에 대한 해석적 해, 통합 Michaelis-Menten, TMDD 및 간접 반응 구조 포함) 및 _common.py (I/O 및 보고). Bateman 함수를 다시 유도하기보다 이것들을 가져와서 사용하십시오.
워크플로우
1. 비구획 분석
python3 nca.py -i profile.csv --dose 100 --route extravascular --partial-auc 0-24
네 가지 선택이 답을 결정하며, 일반적으로 암시적으로 남겨집니다. 이 스크립트는 네 가지를 모두 명시적으로 만듭니다: --auc-method (기본값 linup-logdown), --blq-rule, --lambda-z-points 또는 명시적 --lambda-z-window, 그리고 auc_inf_obs 또는 auc_inf_pred 중 보고할 것을 선택합니다.
Lambda_z 선택은 표준 규칙을 사용합니다: 마지막 세 개의 정량 가능한 지점부터 시작하여 역방향으로 확장하고, 조정된 r-제곱이 0.0001 이상 개선되는 경우에만 더 긴 윈도우를 유지합니다. 일반 r-제곱은 점이 추가됨에 따라 항상 증가할 수 있으므로 항상 가장 긴 윈도우를 선택합니다. Tmax 지점 또는 그 이전의 지점은 절대 적격 대상이 아닙니다 — Tmax를 포함하면 흡수의 꼬리에 피팅되어 반감기, Vz 및 AUCinf를 낮추는 편향을 발생시킵니다.
노이즈가 없는 시뮬레이션된 일구획 경구 프로파일(CL/F = 5, V/F = 20, ka = 1.2)에서:
id cmax tmax auc_last lambda_z t_half r2_adj auc_inf_obs pct_auc_extrap cl_f vz_f
1 3.29678 1.5 19.8737 0.25 2.77259 1 19.8739 0.000781037 5.03173 20.1269
CL/F의 0.6% 과대추정은 드문 샘플링된 흡수 단계에서의 사다리꼴 규칙으로 인한 것이며, 오류가 아닙니다 — 이는 해당 샘플링 일정에서 NCA의 불가피한 편향이며, 이것이 NCA와 구획적 청소율 추정치가 결코 정확히 일치하지 않는 이유입니다.
발견 사항이 핵심입니다. tau에서 잘린 정상 상태 프로파일은 다음을 생성합니다:
finding: subject A: 25.2% of AUCinf is extrapolated (above 20%); AUCinf is driven by the
lambda_z fit, not by data
finding: subject A: lambda_z window spans 0.58 half-lives (below 2.0); the terminal phase may
not have been reached
둘 다 정확하며 둘 다 일상적으로 무시됩니다. 정상 상태에서 보고 가능한 노출 지표는 AUC(0-tau)이지 AUCinf가 아닙니다; 스크립트는 어쨌든 AUCinf를 계산하고 그것을 신뢰하지 말라고 알려줍니다.
2. 구획적 피팅 및 모델 선택
python3 fit_compartmental.py -i profile.csv --dose 500 --route iv-bolus --compare 1cmt,2cmt,3cmt
매개변수는 로그 스케일에서 추정되므로 음수가 될 수 없으며 신뢰 구간이 비대칭으로 나타납니다. 가중치는 기본적으로 1/y2 (일정 CV)이며, 이는 PK에는 올바른 기본값이고 등분산 PD 엔드포인트에는 잘못된 기본값입니다.
시뮬레이션된 이구획 데이터(CL 4, V1 12, Q 6, V2 40, 8% 비례 오차) 피팅:
model parameters wssr aic bic f_vs_simpler f_p_value compared_with
1cmt 2 3.13201 -19.4956 -18.0795 n/a n/a n/a
2cmt 4 0.0309579 -84.7477 -81.9155 550.936 9.38016e-12 1cmt
3cmt 6 0.0232859 -85.0193 -80.771 1.4826 0.27762 2cmt
AIC는 삼구획 모델을 선택합니다. BIC와 F 검정은 둘 다 이를 기각합니다. AIC의 매개변수당 2의 고정 벌점은 이 표본 크기에서 약하며, 실무자가 예상하는 것보다 더 자주 과대매개변수화된 모델을 선택합니다. 매개변수 표가 이를 확정합니다:
finding: fit: Q3 has 98% RSE - not estimable from these data at this model size
finding: fit: V3 has 71% RSE - not estimable from these data at this model size
한편 일구획 피팅은 다음을 얻습니다:
finding: fit: residual signs are not random (runs test p = 0.0036) - a structural
misspecification, which no amount of reweighting will fix
구조적 오지정과 잘못된 오차 모델 간의 바로 그 구분을 올바르게 하는 것이 중요합니다. 동일한 부호의 런(run)을 가진 잔차 대 시간 플롯은 모델 형태가 잘못되었음을 의미합니다. 임의의 부호를 가진 이분산 잔차는 가중치가 잘못되었음을 의미합니다. 첫 번째 경우를 재가중하면 문제를 해결하지 않고 숨깁니다.
3. 집단 PK
무엇을 실행하기 전에 데이터셋을 확인하십시오. 여기서 실제로 시간이 소요됩니다.
python3 check_popk_dataset.py -i nmdata.csv --covariates WT,CRCL --time-varying WT
중요한 결함은 조용히 발생하는 결함입니다. NM-TRAN은 숫자가 아닌 DV를 거부하지 않습니다 — BLQ를 0으로 읽고 이를 진정한 0 농도로 피팅합니다. 빈 공변량은 0이 되므로, 누락된 체중은 0kg 환자가 됩니다. II 없는 ADDL은 추가 용량을 배치하지 않습니다. 타임스탬프를 공유하는 레코드는 파일 순서대로 적용되므로, 농도가 투여 전인지 투여 후인지는 어떤 행이 먼저 왔는지에 따라 달라집니다. 이들 중 어느 것도 실행을 중단시키지 않습니다.
severity check detail
error non-numeric DV DV contains text... NM-TRAN reads them as 0
error subject with no dose 1 subject(s) have observations but no dose: 2
error TIME not sorted 1 subject(s) have out-of-order TIME: 1
error covariate WT missing 1 record(s) have no value...
warning duplicate TIME within a subject NONMEM applies them in file order...
추정 자체의 경우, 이 스킬은 NLME를 재구현하지 않습니다 — 추정 방법, BLQ M1-M7 방법, 공변량 모델 구축 및 모델이 허용 가능한지 여부를 결정하는 진단에 대해서는 references/population-pk.md를, 그리고 사용할 도구에 대해서는 references/software-ecosystem.md를 참조하십시오.
4. 시뮬레이션 및 요법 선택
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 --steady-state
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 \
--simulate 2000 --omega-cl 0.35 --omega-v 0.25 --target-trough 4.0
결정론적 시뮬레이션은 "전형적인 환자는 어떻게 생겼는가"에 답하며, 이는 거의 항상 원하는 질문이 아닙니다:
metric p5 p25 median p75 p95 geo_mean
peak 11.861 14.6018 16.6702 19.1476 22.9339 16.6453
trough 0.863226 2.15191 3.64412 5.49655 9.21053 3.27035
target fraction_attaining
trough >= 4 0.444
전형적인 최저 농도는 3.6이고 목표는 4이므로, 모집단의 44%만이 목표에 도달합니다. 전형적인 환자에 맞춰진 요법은 모집단의 약 절반을 목표의 반대편에 남깁니다. 여기서 보고된 도달률은 여전히 낙관적입니다: 이것은 개체 간 변동성만 있으며, 잔차 또는 시점 간 구성 요소는 없습니다.
선형 모델은 해석적으로 풀리고 중첩되므로 정확합니다. --nonlinear은 통합 Michaelis-Menten 제거로 전환하며, 여기서 중첩은 유효하지 않으며 다중 용량 거동을 단일 용량으로부터 전혀 추론할 수 없습니다.
5. 노출-반응
python3 exposure_response.py --emax -i er.csv --sigmoid
python3 exposure_response.py --cqtc -i qt.csv --cmax 250
Emax 피팅은 fraction_of_emax_reached를 보고하고 평탄역이 데이터 범위를 벗어난 피팅에 플래그를 지정합니다. 관찰된 최고 노출이 추정된 Emax의 1/3에 불과할 때, Emax와 EC50은 서로 강하게 상관된 외삽값입니다. 이를 독립적인 추정치로 인용하는 것은 지지할 수 없으며, "선형" 노출-반응은 단순히 동일한 곡선의 저농도 구간일 뿐입니다.
--cqtc는 위약-보정 기준치 대비 변화 QTc의 예측된 양측 90% 신뢰 구간의 상한을 10 ms 임계값과 비교하여 평가하며, 이것이 ICH E14가 실제로 묻는 질문입니다. 점 추정치 또는 95% 구간은 다른 질문에 답합니다. 번들된 모델은 스크리닝을 위한 일반 선형 회귀입니다. 제출 등급 C-QTc 분석에는 피험자당 무작위 절편 및 기울기가 있는 혼합 모델이 필요합니다.
모든 모드는 동일한 주의 사항을 지니고 있습니다. 왜냐하면 그것이 가장 자주 잊혀지기 때문입니다. 환자는 용량에 무작위 배정되며, 노출에 무작위 배정되지 않습니다. 분위 간 노출-반응은 무작위 시험 내에서도 관찰적이며, 청소율을 유도하는 공변량을 반영할 수 있습니다.
6. 생물학적 동등성
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design 2x2 --metric AUC
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design replicate --metric Cmax --scaling both
python3 bioequivalence.py --power --cv 0.30 --gmr 0.95 --target-power 0.80
세 가지 기준이 "생물학적 동등성"이라는 단어를 공유하며 상호 교환 가능하지 않습니다: 평균 BE (90% CI가 80.00-125.00% 이내), EMA의 ABEL (한계가 CVwR의 함수로 확장되고 69.84-143.19%로 제한되며, 점 추정치는 여전히 80-125% 이내), FDA의 RSABE (Hyslop 방법을 통한 스케일링된 선형화된 경계이며, 전혀 구간이 아닙니다). --scaling은 2x2 설계에서 실행을 거부합니다:
error: reference-scaling requires --design replicate. High observed variability in a 2x2 study
does not license widening: without replicated reference administrations there is no estimate of
within-subject reference variability to scale to.
표본 크기는 게시된 표를 정확히 재현합니다 (CV 30%, GMR 0.95, 80% 검정력 → 2x2에 대해 N = 40). 검정력은 표준 오차를 알려진 것으로 취급하기보다 추정된 표준 편차의 샘플링 분포에 대해 적분하여 계산됩니다 — 정규 근사는 현실적인 표본 크기에서 검정력을 과대평가합니다. N은 CV보다 가정된 GMR에 의해 훨씬 더 많이 결정됩니다; 1.00을 0.95 대신 가정하면 계산된 N이 대략 절반이 되며, 이것이 BE 연구가 검정력 부족으로 끝나는 일반적인 이유입니다.
7. 스케일링, 소아, 및 첫 인체 투여
python3 allometry_and_fih.py --scale --cl 5 --weight-from 70 --weight-to 6 --pma-weeks 44
python3 allometry_and_fih.py --fih --noael rat=50,dog=10 --safety-factor 10
약 2세 미만에서 크기만으로 스케일링하면 청소율을 과대예측하며, 신생아에서는 몇 배까지 과대예측합니다. 청소율은 크기보다는 효소 및 신장 성숙도에 의해 제한되기 때문입니다. --pma-weeks를 제공하면 Anderson-Holford 시그모이드 성숙 항이 추가됩니다. 20kg 미만에서 이를 생략하면 발견 사항이 발생합니다.
parameter reference exponent size_scaled maturation_factor final
CL 5 0.75 0.792063 0.30634 0.242641
V 40 1 3.42857 1 3.42857
크기만으로는 0.79 L/h를 예측합니다; 수정 주수 44주에서 성숙도를 고려하면 0.24 L/h로 3.3배 차이가 납니다. 분포 용적은 성숙되지 않습니다 — 성숙은 제거 능력을 설명하며 분포 공간을 설명하지 않습니다.
--fih는 FDA의 2005년 최대 안전 시작 용량 지침의 체표면적 변환을 사용하며, NOAEL 유래 MRSD만으로는 효능제 면역조절제에 충분하지 않다는 발견 사항을 항상 방출합니다: --mabel로 MABEL을 계산하고 더 낮은 값을 사용하십시오.
8. 약물 상호작용
python3 ddi_static.py --basic --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4
python3 ddi_static.py --msm --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4 --fm 0.9 --fg 0.7
ICH M12 기본 모델과 그 차단값 (R1 ≥ 1.02 간, ≥ 11 장)
… (truncated for translation)