Modelado Farmacocinético y Farmacodinámico
Cuándo usar
Cualquier pregunta sobre lo que el cuerpo le hace a un fármaco o lo que el fármaco le hace al cuerpo: derivar métricas de exposición a partir de datos de concentración-tiempo, ajustar un modelo estructural, construir o verificar un análisis poblacional, elegir una dosis o un régimen, relacionar la exposición con el efecto, comparar formulaciones o escalar a una nueva población.
Las tres reglas
1. Fija la métrica de exposición y la población de análisis antes de calcular nada. AUC(0-t), AUC(0-inf), AUC(0-tau) en estado estacionario y Cavg son cantidades diferentes y responden preguntas diferentes. También lo son AUCinf basada en Clast observado versus predicho. Elegir después de ver los números es cómo un estudio negativo se vuelve positivo.
2. El modelo estructural, el modelo de variabilidad y el modelo de covariables son tres decisiones separadas. Se confunden constantemente: se añade un compartimento extra para absorber lo que en realidad es variabilidad entre ocasiones no modelada, o una covariable para arreglar lo que realmente es un modelo de absorción mal especificado. Diagnostica cuál está mal antes de cambiar cualquiera de ellos.
3. Convergencia no es identificabilidad. Un ajuste que converge con un error estándar relativo del 200% en un parámetro, o una correlación de 0.99 entre dos, te ha dicho que los datos no pueden separarlos. Cada script de ajuste aquí informa ambos y los marca, porque la tabla de parámetros por sí sola se ve bien exactamente en esta situación.
Alcance
Esta habilidad computa, diagnostica y estructura. No decide que una formulación es bioequivalente, selecciona una dosis para un ensayo, recomienda una dosis para un paciente, concluye que un fármaco no tiene riesgo de prolongación del QT, ni reemplaza a un farmacometrista cualificado, un farmacólogo clínico o la revisión regulatoria. Los scripts informan; ninguno concluye. tdm_bayes.py en particular es una ayuda de modelado — cualquier cambio en el régimen de un paciente es decisión del médico tratante.
Scripts
cd skills/pkpd-modeling/scripts
| Script | Pregunta respondida |
|---|---|
nca.py | ¿Cuáles son las métricas de exposición, y la fase terminal es lo suficientemente buena para reportarlas? |
fit_compartmental.py | ¿Qué modelo estructural soportan estos datos, y sus parámetros son identificables? |
simulate_regimen.py | ¿Qué hace este régimen en estado estacionario, y para qué fracción de la población? |
check_popk_dataset.py | ¿Leerá NONMEM este conjunto de datos como creo que lo hará? |
exposure_response.py | ¿Existe una relación exposición-respuesta, y la meseta está en los datos? |
bioequivalence.py | ¿Cumple el IC del 90% el criterio, y qué criterio aplica? |
allometry_and_fih.py | ¿Cuál es la dosis inicial, o la dosis en una población más pequeña/joven? |
ddi_static.py | ¿Los datos in vitro desencadenan un estudio clínico de DDI bajo la ICH M12? |
tdm_bayes.py | ¿Cuáles son los parámetros individuales de este paciente a partir de sus niveles medidos? |
Todos aceptan --format table|tsv|json. Los datos van a stdout, la procedencia y los hallazgos a stderr, por lo que > out.tsv los mantiene separados. El código de salida es 0 si no hay hallazgos, 1 cuando se generaron hallazgos, 2 para entrada incorrecta, por lo que cualquiera de ellos puede controlar un flujo de trabajo.
Dos módulos privados comparten la maquinaria común: _models.py (soluciones analíticas para modelos mamillares lineales, más estructuras integradas de Michaelis-Menten, TMDD y respuesta indirecta) y _common.py (E/S y reporte). Impórtalos en lugar de derivar de nuevo una función de Bateman.
Flujo de trabajo
1. Análisis no compartimental
python3 nca.py -i profile.csv --dose 100 --route extravascular --partial-auc 0-24
Cuatro elecciones deciden la respuesta y generalmente se dejan implícitas. Este script hace explícitas las cuatro: --auc-method (por defecto linup-logdown), --blq-rule, --lambda-z-points o una --lambda-z-window explícita, y si se reporta auc_inf_obs o auc_inf_pred.
La selección de Lambda_z utiliza la regla estándar: comenzar desde los últimos tres puntos cuantificables, extenderse hacia atrás, mantener la ventana más larga solo si la r-cuadrado ajustada mejora en más de 0.0001. La r-cuadrado simple solo puede aumentar a medida que se añaden puntos, por lo que siempre elegiría la ventana más larga. Los puntos en o antes de Tmax nunca son elegibles — incluir Tmax ajusta la cola de la absorción y sesga la vida media, Vz y AUCinf a la baja.
Sobre un perfil oral de un compartimento simulado sin ruido con CL/F = 5, V/F = 20, ka = 1.2:
id cmax tmax auc_last lambda_z t_half r2_adj auc_inf_obs pct_auc_extrap cl_f vz_f
1 3.29678 1.5 19.8737 0.25 2.77259 1 19.8739 0.000781037 5.03173 20.1269
La sobreestimación del 0.6% de CL/F es la regla trapezoidal en una fase de absorción muestreada escasamente, no un error — es el sesgo irreducible de NCA en ese esquema de muestreo, y es por lo que las estimaciones de depuración de NCA y compartimentales nunca coinciden exactamente.
Los hallazgos son el punto. Un perfil de estado estacionario truncado en tau produce:
hallazgo: sujeto A: el 25.2% del AUCinf se extrapola (por encima del 20%); AUCinf está impulsado
por el ajuste de lambda_z, no por los datos
hallazgo: sujeto A: la ventana de lambda_z abarca 0.58 vidas medias (por debajo de 2.0); la fase
terminal puede no haberse alcanzado
Ambos son correctos y ambos se ignoran rutinariamente. En estado estacionario, la métrica de exposición reportable es AUC(0-tau), no AUCinf; el script calcula AUCinf de todos modos y te dice que no confíes en él.
2. Ajuste compartimental y selección de modelos
python3 fit_compartmental.py -i profile.csv --dose 500 --route iv-bolus --compare 1cmt,2cmt,3cmt
Los parámetros se estiman en escala logarítmica, por lo que no pueden volverse negativos y sus intervalos de confianza resultan asimétricos. La ponderación por defecto es 1/y2 (CV constante), que es la opción correcta para PK y la incorrecta para un endpoint PD homocedástico.
Ajustando datos simulados de dos compartimentos (CL 4, V1 12, Q 6, V2 40, error proporcional del 8%):
modelo parámetros wssr aic bic f_vs_simpler f_p_value comparado_con
1cmt 2 3.13201 -19.4956 -18.0795 n/a n/a n/a
2cmt 4 0.0309579 -84.7477 -81.9155 550.936 9.38016e-12 1cmt
3cmt 6 0.0232859 -85.0193 -80.771 1.4826 0.27762 2cmt
AIC elige el modelo de tres compartimentos. BIC y la prueba F lo rechazan. La penalización fija de 2 por parámetro de AIC es débil en este tamaño de muestra, y selecciona el modelo sobreparametrizado con más frecuencia de lo que los profesionales esperan. La tabla de parámetros lo resuelve:
hallazgo: ajuste: Q3 tiene 98% RSE - no estimable a partir de estos datos en este tamaño de modelo
hallazgo: ajuste: V3 tiene 71% RSE - no estimable a partir de estos datos en este tamaño de modelo
Mientras tanto, el ajuste de un compartimento obtiene:
hallazgo: ajuste: los signos residuales no son aleatorios (prueba de rachas p = 0.0036) - una
mala especificación estructural, que ninguna cantidad de reponderación solucionará
Esa distinción — mala especificación estructural versus modelo de error incorrecto — es la que hay que acertar. Un gráfico de residuales versus tiempo con rachas del mismo signo significa que la forma del modelo está mal. Residuales heterocedásticos con signos aleatorios significan que la ponderación está mal. Reponderar el primer caso lo oculta sin solucionarlo.
3. PK poblacional
Verifica el conjunto de datos antes de ejecutar cualquier cosa. Aquí es donde realmente se va el tiempo.
python3 check_popk_dataset.py -i nmdata.csv --covariates WT,CRCL --time-varying WT
Los defectos que importan son los silenciosos. NM-TRAN no rechaza una VD no numérica — lee BLQ como cero y lo ajusta como una concentración cero genuina. Una covariable en blanco se convierte en 0, por lo que un peso corporal faltante se convierte en un paciente de 0 kg. ADDL sin II no coloca dosis adicionales. Los registros que comparten una marca de tiempo se aplican en el orden del archivo, por lo que si un nivel es pre o post-dosis depende de qué fila vino primero. Ninguno de estos detiene una ejecución.
gravedad verificación detalle
error VD no numérica VD contiene texto... NM-TRAN los lee como 0
error sujeto sin dosis 1 sujeto(s) tienen observaciones pero no dosis: 2
error TIME no ordenado 1 sujeto(s) tienen TIME fuera de orden: 1
error covariable WT faltante 1 registro(s) no tienen valor...
aviso TIME duplicado dentro de sujeto NONMEM los aplica en orden de archivo...
Para la estimación en sí, esta habilidad no reimplementa NLME — consulta references/population-pk.md para métodos de estimación, los métodos BLQ M1-M7, la construcción de modelos de covariables y los diagnósticos que deciden si un modelo es aceptable, y references/software-ecosystem.md para saber qué herramienta usar.
4. Simulación y selección de régimen
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 --steady-state
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 \
--simulate 2000 --omega-cl 0.35 --omega-v 0.25 --target-trough 4.0
La simulación determinista responde "cómo es el paciente típico", que casi nunca es la pregunta:
métrica p5 p25 mediana p75 p95 media_geo
pico 11.861 14.6018 16.6702 19.1476 22.9339 16.6453
valle 0.863226 2.15191 3.64412 5.49655 9.21053 3.27035
objetivo fracción_que_alcanza
valle >= 4 0.444
El valle típico es 3.6 y el objetivo es 4, por lo que el 44% de la población lo alcanza. Un régimen ajustado al paciente típico deja a aproximadamente la mitad de la población en el lado equivocado del objetivo. El logro reportado sigue siendo optimista aquí: esto es solo variabilidad entre sujetos, sin componente residual o entre ocasiones.
Los modelos lineales se resuelven analíticamente y se superponen, lo que es exacto. --nonlinear cambia a la eliminación integrada de Michaelis-Menten, donde la superposición no es válida y el comportamiento de dosis múltiples no se puede inferir de una dosis única.
5. Exposición-respuesta
python3 exposure_response.py --emax -i er.csv --sigmoid
python3 exposure_response.py --cqtc -i qt.csv --cmax 250
El ajuste Emax informa fraccion_de_emax_alcanzada y marca un ajuste cuya meseta está fuera de los datos. Cuando la exposición más alta observada alcanza solo un tercio del Emax estimado, Emax y EC50 son extrapolaciones que están fuertemente correlacionadas entre sí; citarlos como estimaciones independientes no es defendible, y una exposición-respuesta "lineal" es simplemente la rama de baja concentración de la misma curva.
--cqtc evalúa el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90% del cambio desde el basal corregido con placebo predicho del QTc frente al umbral de 10 ms, que es la pregunta que realmente hace la ICH E14. Una estimación puntual, o un intervalo del 95%, responde a una diferente. El modelo incluido es una regresión lineal ordinaria para detección; un análisis C-QTc de grado de presentación necesita un modelo mixto con intercepto y pendiente aleatorios por sujeto.
Cada modo conlleva la misma advertencia, porque es la que se olvida: los pacientes son aleatorizados a dosis, no a exposición. La exposición-respuesta entre cuantiles es observacional incluso dentro de un ensayo aleatorizado, y puede reflejar las covariables que impulsan la depuración.
6. Bioequivalencia
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design 2x2 --metric AUC
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design replicate --metric Cmax --scaling both
python3 bioequivalence.py --power --cv 0.30 --gmr 0.95 --target-power 0.80
Tres criterios comparten la palabra "bioequivalencia" y no son intercambiables: BE promedio (IC del 90% dentro de 80.00-125.00%), ABEL de la EMA (límites ampliados en función de CVwR, con un tope de 69.84-143.19%, la estimación puntual aún dentro de 80-125%) y RSABE de la FDA (un límite linealizado escalado mediante el método de Hyslop, no un intervalo en absoluto). --scaling se niega a ejecutarse en un diseño 2x2:
error: el escalado de referencia requiere --design replicate. La alta variabilidad observada en un
estudio 2x2 no autoriza la ampliación: sin administraciones de referencia replicadas no hay
estimación de la variabilidad de referencia dentro del sujeto a la que escalar.
El tamaño de muestra reproduce las tablas publicadas exactamente (CV 30%, GMR 0.95, 80% de potencia → N = 40 para un 2x2). La potencia se calcula integrando sobre la distribución de muestreo de la desviación estándar estimada en lugar de tratar el error estándar como conocido — la aproximación normal sobreestima la potencia en tamaños de muestra realistas. Ten en cuenta que N está mucho más impulsado por el GMR asumido que por el CV; asumir 1.00 en lugar de 0.95 aproximadamente reduce a la mitad la N calculada y es la razón habitual por la que un estudio de BE resulta con poca potencia.
7. Escalado, pediatría y primera dosis en humanos
python3 allometry_and_fih.py --scale --cl 5 --weight-from 70 --weight-to 6 --pma-weeks 44
python3 allometry_and_fih.py --fih --noael rat=50,dog=10 --safety-factor 10
Escalar solo por tamaño por debajo de aproximadamente 2 años de edad sobreestima la depuración, en un neonato varias veces, porque la depuración está limitada por la maduración enzimática y renal en lugar de por el tamaño. Proporcionar --pma-weeks añade el término de maduración sigmoidal de Anderson-Holford; omitirlo por debajo de 20 kg genera un hallazgo.
parámetro referencia exponente escalado_por_tamaño factor_maduración final
CL 5 0.75 0.792063 0.30634 0.242641
V 40 1 3.42857 1 3.42857
Solo el tamaño predeciría 0.79 L/h; con maduración a las 44 semanas de edad postmenstrual es 0.24 L/h, una diferencia de 3.3 veces. El volumen no madura — la maduración describe la capacidad de eliminación, no el espacio de distribución.
--fih utiliza la conversión de área de superficie corporal de la guía de dosis máxima segura inicial de la FDA de 2005 y siempre emite un hallazgo de que un MRSD derivado de NOAEL no es suficiente por sí solo para inmunomoduladores agonistas: calcula MABEL con --mabel y toma el valor más bajo.
8. Interacciones farmacológicas
python3 ddi_static.py --basic --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4
python3 ddi_static.py --msm --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4 --fm 0.9 --fg 0.7
Modelos básicos de ICH M12 con sus puntos de corte (R1 ≥ 1.02 hepático, ≥ 11 intestinal...)