藥物動力學與藥效學建模
使用時機
任何關於身體對藥物作用或藥物對身體作用的問題：從濃度-時間數據推導暴露指標、擬合結構模型、建立或檢查群體分析、選擇劑量或給藥方案、將暴露與效應關聯起來、比較配方，或擴展至新的族群。
三條規則
1. 在計算任何數據之前，先確定暴露指標和分析族群。 AUC(0-t)、AUC(0-inf)、穩態 AUC(0-tau) 和 Cavg 是不同量值，回答不同問題。基於觀察值與預測值 Clast 計算的 AUCinf 也是如此。在得出數字後才做選擇，就是讓陰性研究變成陽性結果的方式。
2. 結構模型、變異性模型和共變量模型是三個獨立的決定。 它們經常被混為一談——增加一個額外的房室來吸收實際上未建模的訪視間變異性，或增加一個共變量來修復實際上錯誤的吸收模型。在改變任何一個模型之前，先診斷哪一個是錯誤的。
3. 收斂不等於可識別性。 一個擬合收斂了，但參數的相對標準誤差達到 200%，或兩個參數之間的相關性為 0.99，這告訴你數據無法區分它們。這裡的每個擬合腳本都會報告這兩者並標記它們，因為單看參數表在這種情況下看起來是正常的。
範圍
此技能負責計算、診斷和結構化。它不決定一個配方是否具有生體相等性、為試驗選擇劑量、為病患推薦劑量、斷定藥物無 QT 風險，或取代合格的藥物計量學家、臨床藥理學家或法規審查。腳本負責報告；沒有一個腳本做出結論。特別是 tdm_bayes.py 是一個建模輔助工具——對患者方案的任何更改都是主治醫師的決定。
腳本
cd skills/pkpd-modeling/scripts
| 腳本 | 回答的問題 |
|---|---|
nca.py | 暴露指標是什麼，且終末相是否足夠好以報告它們？ |
fit_compartmental.py | 這些資料支持哪個結構模型，且其參數是否可識別？ |
simulate_regimen.py | 這個方案在穩態時會如何，以及對族群的何種比例？ |
check_popk_dataset.py | NONMEM 會按照我預期的方式讀取這個資料集嗎？ |
exposure_response.py | 是否存在暴露-反應關係，且資料中是否已達平台期？ |
bioequivalence.py | 90% 信賴區間是否符合標準，以及適用哪個標準？ |
allometry_and_fih.py | 起始劑量是多少，或者在較小/較年輕族群中的劑量？ |
ddi_static.py | 體外數據是否觸發了 ICH M12 下的臨床 DDI 研究？ |
tdm_bayes.py | 根據測量到的濃度，這位患者的個體參數為何？ |
所有腳本都接受 --format table|tsv|json。數據輸出到 stdout，來源與發現輸出到 stderr，因此 > out.tsv 可以將其分開。退出碼為 0 表示無發現，1 表示發現了問題，2 表示輸入錯誤，因此任何腳本都可以用於控制工作流程。
兩個私有模組承載共享機制：_models.py（線性乳突模型的解析解，加上整合的 Michaelis-Menten、TMDD 和間接反應結構）和 _common.py（I/O 和報告）。應匯入它們，而不是重新推導 Bateman 函數。
工作流程
1. 非房室分析
python3 nca.py -i profile.csv --dose 100 --route extravascular --partial-auc 0-24
四個選擇決定了答案，且通常被隱含地處理。此腳本使所有四個選擇明確化：--auc-method（預設 linup-logdown）、--blq-rule、--lambda-z-points 或明確的 --lambda-z-window，以及你報告的是 auc_inf_obs 還是 auc_inf_pred。
Lambda_z 選擇使用標準規則：從最後三個可量化點開始，向後延伸，僅當調整後的 r-squared 改善超過 0.0001 時，才保留較長的視窗。單純的 r-squared 在添加點時只會上升，因此它總是會選擇最長的視窗。Tmax 及之前的點永遠不符合資格——包括 Tmax 會擬合吸收的尾部，從而使半衰期、Vz 和 AUCinf 偏小。
在一個無噪音的、模擬的一房室口服曲線上，CL/F = 5, V/F = 20, ka = 1.2：
id cmax tmax auc_last lambda_z t_half r2_adj auc_inf_obs pct_auc_extrap cl_f vz_f
1 3.29678 1.5 19.8737 0.25 2.77259 1 19.8739 0.000781037 5.03173 20.1269
CL/F 被高估 0.6% 是梯形法則在稀疏取樣的吸收相上造成的，這不是一個錯誤——在該取樣時間表上 NCA 的固有偏差，也是 NCA 和房室模型清除率估計從不完全一致的原因。
發現是重點。一個在 tau 處截斷的穩態曲線會產生：
finding: subject A: 25.2% of AUCinf is extrapolated (above 20%); AUCinf is driven by the
lambda_z fit, not by data
finding: subject A: lambda_z window spans 0.58 half-lives (below 2.0); the terminal phase may
not have been reached
兩者都是正確的，而且兩者都被常規忽略。在穩態下，可報告的暴露指標是 AUC(0-tau)，而不是 AUCinf；腳本仍然計算 AUCinf 並告訴你不要相信它。
2. 房室模型擬合與模型選擇
python3 fit_compartmental.py -i profile.csv --dose 500 --route iv-bolus --compare 1cmt,2cmt,3cmt
參數在對數尺度上估計，因此它們不能為負，並且它們的信賴區間是不對稱的。加權預設為 1/y2（恆定 CV），這是 PK 的正確預設值，但對於同方差性的 PD 終點則是錯誤的。
擬合模擬的兩房室數據（CL 4, V1 12, Q 6, V2 40, 8% 比例誤差）：
model parameters wssr aic bic f_vs_simpler f_p_value compared_with
1cmt 2 3.13201 -19.4956 -18.0795 n/a n/a n/a
2cmt 4 0.0309579 -84.7477 -81.9155 550.936 9.38016e-12 1cmt
3cmt 6 0.0232859 -85.0193 -80.771 1.4826 0.27762 2cmt
AIC 選擇三房室模型。BIC 和 F 檢定都拒絕它。 AIC 每個參數固定的 2 點懲罰在此樣本量下較弱，並且它選擇過度參數化模型的頻率比從業者預期的更高。參數表說明了問題：
finding: fit: Q3 has 98% RSE - not estimable from these data at this model size
finding: fit: V3 has 71% RSE - not estimable from these data at this model size
與此同時，一房室擬合出現了：
finding: fit: residual signs are not random (runs test p = 0.0036) - a structural
misspecification, which no amount of reweighting will fix
這個區別——結構性錯誤指定與錯誤的誤差模型——是需要正確掌握的重點。一個殘差-時間圖中出現相同符號的連續序列意味著模型形狀是錯的。具有隨機符號的異方差殘差意味著加權是錯的。對第一種情況重新加權只會隱藏它，而不會修復它。
3. 群體 PK
在執行任何操作之前先檢查資料集。這才是實際花時間的地方。
python3 check_popk_dataset.py -i nmdata.csv --covariates WT,CRCL --time-varying WT
重要的缺陷是那些靜默的。NM-TRAN 不會拒絕非數值的 DV——它將 BLQ 讀取為零，並將其擬合為一個真實的零濃度。空白共變量變成 0，因此缺失的體重變成了一個 0 公斤的患者。沒有 II 的 ADDL 不會放置額外的劑量。共享時間戳的記錄按檔案順序應用，因此一個濃度是給藥前還是給藥後取決於哪一行在前。這些都不會終止一次執行。
severity check detail
error non-numeric DV DV contains text... NM-TRAN reads them as 0
error subject with no dose 1 subject(s) have observations but no dose: 2
error TIME not sorted 1 subject(s) have out-of-order TIME: 1
error covariate WT missing 1 record(s) have no value...
warning duplicate TIME within a subject NONMEM applies them in file order...
至於估計本身，此技能不重新實現 NLME——請參閱 references/population-pk.md 了解估計方法、BLQ M1-M7 方法、共變量模型構建以及決定模型是否可接受的診斷方法，以及 references/software-ecosystem.md 了解應使用哪種工具。
4. 模擬與方案選擇
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 --steady-state
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 \
--simulate 2000 --omega-cl 0.35 --omega-v 0.25 --target-trough 4.0
確定性模擬回答了“典型患者看起來像什麼”，這幾乎從來都不是問題所在：
metric p5 p25 median p75 p95 geo_mean
peak 11.861 14.6018 16.6702 19.1476 22.9339 16.6453
trough 0.863226 2.15191 3.64412 5.49655 9.21053 3.27035
target fraction_attaining
trough >= 4 0.444
典型的谷濃度是 3.6，目標是 4，因此44% 的族群達到目標。基於典型患者調整的方案使大約一半的族群處於目標的錯誤一側。此處報告的達成率仍然樂觀：這僅是個體間變異性，沒有殘餘或訪視間成分。
線性模型是解析求解並疊加的，這是精確的。--nonlinear 切換到整合的 Michaelis-Menten 消除，在這種情況下疊加無效，並且多次給藥行為完全無法從單次給藥推斷出來。
5. 暴露-反應
python3 exposure_response.py --emax -i er.csv --sigmoid
python3 exposure_response.py --cqtc -i qt.csv --cmax 250
Emax 擬合報告 fraction_of_emax_reached，並標記出平台期在數據範圍之外的擬合。當觀察到的最高暴露僅達到估計 Emax 的三分之一時，Emax 和 EC50 是相互強烈相關的外推值；將它們作為獨立估計值引用是不可支持的，並且“線性”暴露-反應僅僅是同一曲線的低濃度端。
--cqtc 評估預測的安慰劑校正後基線 QTc 變化的雙側 90% 信賴區間的上限與 10 毫秒閾值的比較，這正是 ICH E14 實際提出的問題。點估計或 95% 區間回答的是不同的問題。捆綁的模型是用於篩選的普通線性回歸；提交級別的 C-QTc 分析需要一個帶有隨機截距和每個受試者斜率的混合模型。
每種模式都帶有相同的警告，因為這是常被忘記的一點：患者被隨機分配到劑量組，而不是暴露組。即使在隨機試驗內部，跨分位數的暴露-反應也是觀察性的，並且可以反映驅動清除率的共變量。
6. 生體相等性
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design 2x2 --metric AUC
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design replicate --metric Cmax --scaling both
python3 bioequivalence.py --power --cv 0.30 --gmr 0.95 --target-power 0.80
三個標準共用“生體相等性”這個詞，且不可互換：平均 BE（90% CI 落在 80.00-125.00% 內）、EMA 的 ABEL（限值作為 CVwR 的函數而放寬，上限為 69.84-143.19%，點估計仍在 80-125% 內）以及 FDA 的 RSABE（通過 Hyslop 方法的標度線性化邊界，根本不是一個區間）。--scaling 拒絕在 2x2 設計上執行：
error: reference-scaling requires --design replicate. High observed variability in a 2x2 study
does not license widening: without replicated reference administrations there is no estimate of
within-subject reference variability to scale to.
樣本量完全複現了已發表的表格（CV 30%, GMR 0.95, 80% power → N = 40 for a 2x2）。功效是通過對估計標準差的抽樣分佈進行積分來計算的，而不是將標準誤視為已知——在實際樣本量下，正態近似會高估功效。請注意，N 受假設的 GMR 影響遠大於 CV；假設 1.00 而不是 0.95 會使計算出的 N 大致減半，這通常是 BE 研究效能不足的常見原因。
7. 異速增長、兒科與首次人體劑量
python3 allometry_and_fih.py --scale --cl 5 --weight-from 70 --weight-to 6 --pma-weeks 44
python3 allometry_and_fih.py --fih --noael rat=50,dog=10 --safety-factor 10
在大約 2 歲以下僅按體型進行縮放會高估清除率，在新生兒中可能高出數倍，因為清除率受酶和腎臟成熟度的限制，而不是受體型的限制。提供 --pma-weeks 會添加 Anderson-Holford S 形成熟項；在 20 公斤以下省略它會引發一個發現。
parameter reference exponent size_scaled maturation_factor final
CL 5 0.75 0.792063 0.30634 0.242641
V 40 1 3.42857 1 3.42857
僅按體型會預測 0.79 L/h；在 44 週胎齡時考慮成熟度後為 0.24 L/h，相差 3.3 倍。體積沒有成熟度——成熟度描述的是消除能力，而不是分佈空間。
--fih 使用 FDA 2005 年最大安全起始劑量指南中的體表面積換算，並總是發出一個發現，即基於 NOAEL 的 MRSD 本身對於激動劑免疫調節劑是不夠的：應使用 --mabel 計算 MABEL 並取較低值。
8. 藥物交互作用
python3 ddi_static.py --basic --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4
python3 ddi_static.py --msm --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4 --fm 0.9 --fg 0.7
ICH M12 基本模型及其閾值（R1 ≥ 1.02 肝臟，≥ 11 腸道… [譯文截斷]
[原始內容被截斷]
9. 治療藥物監測
python3 tdm_bayes.py --prior ka=1.2,cl=5,v=20 --omega ka=0.5,cl=0.35,v=0.25 \
--sigma-prop 0.15 --dose 500 --interval 12 \
--levels time=2,conc=11.2 time=6,conc=8.5 time=12,conc=4.1
貝氏回歸使用先驗分佈和觀察到的濃度來得出個體參數估計。當濃度數量少於參數數量時（這是 TDM 的常見情況），此方法是必需的。此腳本回報個體參數、個體預測的濃度-時間曲線以及一些適用性診斷指標。
parameter prior_median prior_cv posterior_median posterior_cv
ka 1.2 0.5 1.35 0.32
cl 5 0.35 4.2 0.15
v 20 0.25 22.1 0.18
結果是後驗參數分佈，可用於模擬替代給藥方案下的濃度。同樣，對患者方案的任何更改都是主治醫師的決定。
參考文獻
請參閱 references/ 目錄中的文件以獲取關於以下主題的詳細資訊：
population-pk.md：群體 PK 方法、BLQ 處理、共變量建模和診斷。software-ecosystem.md：用於 NLME 估計、模擬和數據管理的各種軟體工具及其適用場景。regulatory-guidance.md：相關的 ICH、EMA 和 FDA 指南。
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