modelagem-pkpd

Modelagem Farmacocinética e Farmacodinâmica

Quando usar

Qualquer pergunta sobre o que o corpo faz com um fármaco ou o que o fármaco faz com o corpo: derivar métricas de exposição a partir de dados de concentração-tempo, ajustar um modelo estrutural, construir ou verificar uma análise populacional, escolher uma dose ou regime, relacionar exposição ao efeito, comparar formulações ou escalonar para uma nova população.

As três regras

1. Fixe a métrica de exposição e a população da análise antes de calcular qualquer coisa. AUC(0-t), AUC(0-inf), AUC(0-tau) no estado de equilíbrio e Cavg são quantidades diferentes e respondem a perguntas diferentes. O mesmo ocorre com AUCinf baseada em Clast observado versus predito. Escolher depois de ver os números é como um estudo negativo se torna positivo.

2. Modelo estrutural, modelo de variabilidade e modelo de covariáveis são três decisões separadas. Eles são constantemente confundidos — um compartimento extra adicionado para absorver o que é, na verdade, variabilidade não modelada entre ocasiões, uma covariável adicionada para corrigir o que é, na verdade, um modelo de absorção mal especificado. Diagnostique qual deles está errado antes de alterar qualquer um deles.

3. Convergência não é identificabilidade. Um ajuste que converge com 200% de erro padrão relativo em um parâmetro, ou uma correlação de 0,99 entre dois, indica que os dados não conseguem separá-los. Cada script de ajuste aqui relata ambos e os sinaliza, porque a tabela de parâmetros isoladamente parece boa exatamente nesta situação.

Escopo

Esta habilidade calcula, diagnostica e estrutura. Ela não decide que uma formulação é bioequivalente, seleciona uma dose para um ensaio, recomenda uma dose para um paciente, conclui que um fármaco não tem risco de prolongamento de QT, ou substitui um farmacometrista qualificado, um farmacologista clínico ou a revisão regulatória. Os scripts relatam; nenhum deles conclui. tdm_bayes.py em particular é um auxílio de modelagem — qualquer alteração no regime de um paciente é uma decisão do médico assistente.

Scripts

cd skills/pkpd-modeling/scripts

Script	Pergunta respondida
nca.py	Quais são as métricas de exposição, e a fase terminal é boa o suficiente para relatá-las?
fit_compartmental.py	Qual modelo estrutural esses dados suportam, e seus parâmetros são identificáveis?
simulate_regimen.py	O que este regime faz no estado de equilíbrio, e para qual fração da população?
check_popk_dataset.py	O NONMEM lerá este conjunto de dados como eu penso que vai?
exposure_response.py	Existe uma relação exposição-resposta, e o platô está nos dados?
bioequivalence.py	O IC 90% atende ao critério, e qual critério se aplica?
allometry_and_fih.py	Qual é a dose inicial, ou a dose em uma população menor/mais jovem?
ddi_static.py	Os dados in vitro desencadeiam um estudo clínico de DDI sob ICH M12?
tdm_bayes.py	Quais são os parâmetros individuais deste paciente a partir de seus níveis medidos?

Todos aceitam --format table|tsv|json. Os dados vão para stdout, a proveniência e os achados para stderr, portanto > out.tsv os mantém separados. O código de saída é 0 para nenhum achado, 1 quando achados são levantados, 2 para entrada inválida, de modo que qualquer um deles pode controlar um fluxo de trabalho.

Dois módulos privados carregam a maquinaria compartilhada: _models.py (soluções analíticas para modelos mamilar lineares, além de Michaelis-Menten integrado, TMDD e estruturas de resposta indireta) e _common.py (E/S e relatórios). Importe-os em vez de rededuzir uma função de Bateman.

Fluxo de trabalho

1. Análise não compartimental

python3 nca.py -i profile.csv --dose 100 --route extravascular --partial-auc 0-24

Quatro escolhas decidem a resposta e geralmente são deixadas implícitas. Este script torna todas as quatro explícitas: --auc-method (padrão linup-logdown), --blq-rule, --lambda-z-points ou uma --lambda-z-window explícita, e se você relata auc_inf_obs ou auc_inf_pred.

A seleção de Lambda_z usa a regra padrão: comece com os últimos três pontos quantificáveis, estenda para trás, mantenha a janela mais longa somente se o r-quadrado ajustado melhorar em mais de 0,0001. O r-quadrado simples só pode aumentar à medida que os pontos são adicionados, portanto sempre escolheria a janela mais longa. Pontos em ou antes do Tmax nunca são elegíveis — incluir o Tmax ajusta a cauda da absorção e distorce a meia-vida, Vz e AUCinf para baixo.

Em um perfil oral de um compartimento simulado sem ruído com CL/F = 5, V/F = 20, ka = 1,2:

id  cmax     tmax  auc_last  lambda_z  t_half   r2_adj  auc_inf_obs  pct_auc_extrap  cl_f     vz_f
1   3.29678  1.5   19.8737   0.25      2.77259  1       19.8739      0.000781037     5.03173  20.1269

A superestimativa de 0,6% do CL/F é a regra trapezoidal em uma fase de absorção escassamente amostrada, não um erro — é o viés irredutível da NCA nesse esquema de amostragem, e é por isso que as estimativas de depuração da NCA e compartimentais nunca concordam exatamente.

Os achados são o ponto central. Um perfil de estado de equilíbrio truncado em tau produz:

finding: sujeito A: 25,2% da AUCinf é extrapolada (acima de 20%); a AUCinf é determinada pelo
         ajuste lambda_z, não pelos dados
finding: sujeito A: a janela lambda_z abrange 0,58 meias-vidas (abaixo de 2,0); a fase terminal
         pode não ter sido alcançada

Ambos estão corretos e ambos são rotineiramente ignorados. No estado de equilíbrio, a métrica de exposição relatável é AUC(0-tau), não AUCinf; o script calcula AUCinf de qualquer maneira e informa que você não confie nela.

2. Ajuste compartimental e seleção de modelo

python3 fit_compartmental.py -i profile.csv --dose 500 --route iv-bolus --compare 1cmt,2cmt,3cmt

Os parâmetros são estimados na escala logarítmica, portanto não podem se tornar negativos e seus intervalos de confiança são assimétricos. A ponderação padrão é 1/y2 (CV constante), que é o padrão correto para PK e o errado para um endpoint PD homocedástico.

Ajustando dados simulados de dois compartimentos (CL 4, V1 12, Q 6, V2 40, erro proporcional de 8%):

modelo  parâmetros  wssr       aic       bic       f_vs_simpler  f_p_value    comparado_com
1cmt    2           3,13201    -19,4956  -18,0795  n/a           n/a          n/a
2cmt    4           0,0309579  -84,7477  -81,9155  550,936       9,38016e-12  1cmt
3cmt    6           0,0232859  -85,0193  -80,771   1,4826        0,27762      2cmt

AIC escolhe o modelo de três compartimentos. BIC e o teste F o rejeitam. A penalidade fixa de 2 por parâmetro do AIC é fraca neste tamanho de amostra, e ele seleciona o modelo superparametrizado com mais frequência do que os profissionais esperam. A tabela de parâmetros resolve:

finding: ajuste: Q3 tem 98% de RSE - não estimável a partir destes dados neste tamanho de modelo
finding: ajuste: V3 tem 71% de RSE - não estimável a partir destes dados neste tamanho de modelo

O ajuste de um compartimento, entretanto, ganha:

finding: ajuste: os sinais dos resíduos não são aleatórios (teste de runtas p = 0,0036) - uma
         má especificação estrutural, que nenhuma quantidade de re-ponderação corrigirá

Essa distinção — má especificação estrutural versus um modelo de erro errado — é a que deve ser acertada. Um gráfico de resíduos versus tempo com sequências do mesmo sinal significa que a forma do modelo está errada. Resíduos heterocedásticos com sinais aleatórios significam que a ponderação está errada. Reponderar o primeiro caso esconde o problema sem corrigi-lo.

3. PK populacional

Verifique o conjunto de dados antes de executar qualquer coisa. É aqui que o tempo realmente é gasto.

python3 check_popk_dataset.py -i nmdata.csv --covariates WT,CRCL --time-varying WT

Os defeitos que importam são os silenciosos. O NM-TRAN não rejeita um DV não numérico — ele lê BLQ como zero e o ajusta como uma concentração zero genuína. Uma covariável em branco torna-se 0, então um peso corporal ausente torna-se um paciente de 0 kg. ADDL sem II não adiciona doses adicionais. Registros compartilhando um timestamp são aplicados na ordem do arquivo, então se um nível é pré ou pós-dose depende de qual linha veio primeiro. Nenhum desses interrompe uma execução.

gravidade  verificação                      detalhe
erro       DV não numérico                 DV contém texto... NM-TRAN os lê como 0
erro       sujeito sem dose                1 sujeito(s) têm observações mas sem dose: 2
erro       TIME não ordenado               1 sujeito(s) têm TIME fora de ordem: 1
erro       covariável WT faltando          1 registro(s) não têm valor...
warning    TIME duplicado dentro de sujeito  NONMEM os aplica na ordem do arquivo...

Para a estimativa em si, esta habilidade não reimplementa NLME — veja references/population-pk.md para métodos de estimativa, os métodos BLQ M1-M7, construção de modelo de covariáveis e os diagnósticos que decidem se um modelo é aceitável, e references/software-ecosystem.md para qual ferramenta usar.

4. Simulação e seleção de regime

python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 --steady-state
python3 simulate_regimen.py --cl 5 --v 40 --dose 500 --interval 12 --n-doses 10 \
    --simulate 2000 --omega-cl 0.35 --omega-v 0.25 --target-trough 4.0

A simulação determinística responde "como é o paciente típico", que quase nunca é a pergunta:

métrica             p5        p25      mediana   p75      p95      geo_media
pico                11,861    14,6018  16,6702   19,1476  22,9339  16,6453
vale                0,863226  2,15191  3,64412   5,49655  9,21053  3,27035

alvo         fração_atingindo
vale >= 4    0,444

O vale típico é 3,6 e o alvo é 4, então 44% da população o atinge. Um regime ajustado para o paciente típico deixa cerca de metade da população do lado errado do alvo. A taxa de atingimento relatada ainda é otimista aqui: é apenas variabilidade entre sujeitos, sem componente residual ou entre ocasiões.

Modelos lineares são resolvidos analiticamente e sobrepostos, o que é exato. --nonlinear muda para eliminação integrada de Michaelis-Menten, onde a superposição é inválida e o comportamento de doses múltiplas não pode ser inferido a partir de uma dose única.

5. Exposição-resposta

python3 exposure_response.py --emax -i er.csv --sigmoid
python3 exposure_response.py --cqtc -i qt.csv --cmax 250

O ajuste Emax relata fraction_of_emax_reached e sinaliza um ajuste cujo platô está fora dos dados. Quando a exposição observada mais alta atinge apenas um terço do Emax estimado, Emax e EC50 são extrapolações que são fortemente correlacionadas entre si; citá-los como estimativas independentes não é defensável, e uma relação exposição-resposta "linear" é simplesmente o ramo de baixa concentração da mesma curva.

--cqtc avalia o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 90% do QTc previsto corrigido por placebo e ajustado pela linha de base em relação ao limiar de 10 ms, que é a pergunta que ICH E14 realmente faz. Uma estimativa pontual, ou um intervalo de 95%, responde a uma pergunta diferente. O modelo incluído é uma regressão linear comum para triagem; uma análise C-QTc de nível de submissão precisa de um modelo misto com intercepto e inclinação aleatórios por sujeito.

Cada modo carrega a mesma ressalva, porque é a que é esquecida: os pacientes são randomizados para dose, não para exposição. A exposição-resposta entre quantis é observacional mesmo dentro de um ensaio randomizado e pode refletir as covariáveis que impulsionam a depuração.

6. Bioequivalência

python3 bioequivalence.py -i be.csv --design 2x2 --metric AUC
python3 bioequivalence.py -i be.csv --design replicate --metric Cmax --scaling both
python3 bioequivalence.py --power --cv 0.30 --gmr 0.95 --target-power 0.80

Três critérios compartilham a palavra "bioequivalência" e não são intercambiáveis: BE média (IC 90% dentro de 80,00-125,00%), o ABEL da EMA (limites ampliados em função de CVwR, limitados a 69,84-143,19%, estimativa pontual ainda dentro de 80-125%) e o RSABE do FDA (um limite linearizado escalado via método de Hyslop, não um intervalo). --scaling se recusa a ser executado em um design 2x2:

error: o referência-escalonamento requer --design replicate. Alta variabilidade observada em um
estudo 2x2 não autoriza alargamento: sem administrações de referência replicadas, não há
estimação da variabilidade intra-sujeito de referência para escalonar.

O tamanho da amostra reproduz exatamente as tabelas publicadas (CV 30%, GMR 0,95, poder de 80% → N = 40 para um 2x2). O poder é calculado integrando sobre a distribuição amostral do desvio padrão estimado, em vez de tratar o erro padrão como conhecido — a aproximação normal superestima o poder em tamanhos de amostra realistas. Observe que N é muito mais influenciado pelo GMR assumido do que pelo CV; assumir 1,00 em vez de 0,95 reduz aproximadamente pela metade o N calculado e é a razão usual para um estudo de BE ser subdimensionado.

7. Escalonamento, pediatria e primeira vez em humanos

python3 allometry_and_fih.py --scale --cl 5 --weight-from 70 --weight-to 6 --pma-weeks 44
python3 allometry_and_fih.py --fih --noael rat=50,dog=10 --safety-factor 10

O escalonamento apenas por tamanho abaixo de cerca de 2 anos de idade superestima a depuração, em um neonato em várias vezes, porque a depuração é limitada pela maturação enzimática e renal, e não pelo tamanho. Fornecer --pma-weeks adiciona o termo de maturação sigmoidal de Anderson-Holford; omiti-lo abaixo de 20 kg levanta um achado.

parâmetro  referência  expoente  size_scaled  maturation_factor  final
CL         5           0,75      0,792063     0,30634            0,242641
V          40          1         3,42857      1                  3,42857

Apenas o tamanho preveria 0,79 L/h; com maturação em 44 semanas de idade pós-menstrual, é 0,24 L/h, uma diferença de 3,3 vezes. O volume não é maturado — a maturação descreve a capacidade de eliminação, não o espaço de distribuição.

--fih usa a conversão de área de superfície corporal do guia de 2005 da FDA para a dose inicial máxima segura e sempre emite um achado de que um MRSD derivado de NOAEL não é suficiente por si só para imunomoduladores agonistas: calcule o MABEL com --mabel e pegue o menor valor.

8. Interações medicamentosas

python3 ddi_static.py --basic --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4
python3 ddi_static.py --msm --ki 0.5 --imax 2.0 --fu 0.05 --dose 0.4 --fm 0.9 --fg 0.7

Modelos básicos do ICH M12 com seus pontos de corte (R1 ≥ 1,02 hepático, ≥ 11 intestinal

…

[truncado para tradução]