AlphaGenome 与 AlphaGenome Atlas

AlphaGenome 与 AlphaGenome Atlas 是做什么的？

AlphaGenome 是 DeepMind 的序列到功能模型：输入 1 Mb DNA，输出横跨人类和小鼠数千条轨道的十一种检测类型的碱基对级预测。AlphaGenome Atlas（发布于 2026-09-08）是该模型针对 GRCh38 中所有可能的单核苷酸变化运行一次的结果，约 90 亿个变体，并存储为单个排名数字、AlphaGenome 变异效应（AVI） 分数、其基因组范围百分位数以及驱动它的 18 个归因。两者均可通过 pip install alphagenome 和一个 API 密钥访问。

仅用于研究和理论建模。输出不得用于训练其他模型，也不得用于诊断程序或医疗决策。

何时使用哪种功能

您拥有的数据	使用方法	原因
hg38 SNV（VCF 文件、可信集、最长约 1 kb 的区域）	Atlas，通过 scripts/atlas_query.py	预计算，配额更高，包含 AVI 和归因
插入缺失、小鼠变体、非参考背景、自定义评分器或窗口	模型，通过 scripts/score_variants.py 或 Python	Atlas 仅限 SNV 且仅限 hg38
需要解释的假设（哪个基序、哪个组织、REF 与 ALT 轨道）	模型 predict_variant + 图，Atlas 轨道分数，门户链接	关注机制，而不仅仅是排名
GRCh37 坐标、rsID、未标准化的插入缺失	先使用 genomic-coordinates，然后再回来	错误的构建或 REF/ALT 互换会给出看似合理但错误的答案
ClinVar 断言、基因-疾病的验证、ACMG 框架	folklore-variant-evidence、database-lookup	AlphaGenome 只是一条证据线，绝非最终裁决
无需 DeepMind 密钥即可获取启动子/增强子/表达预测	genomic-intelligence	不同的提供商，提供免密钥演示层级

设置

uv pip install alphagenome                     # PyPI；已在 Python 3.12 和 3.13 上测试，alphagenome 0.9.0
export ALPHAGENOME_API_KEY="..."               # https://deepmind.google.com/science/alphagenome
cd skills/alphagenome/scripts
python atlas_query.py scorers                  # 一次性验证密钥和网络连接

切勿将密钥放在命令行或您将提交的文件中；脚本仅从环境变量读取。无效密钥会显示为 ValueError: API key not valid，而非权限错误。

坐标约定

• 变体是 1-based chr:pos:ref>alt（chr22:36201698:A>C）。gnomAD 的格式（22-36201698-A-C）、GTEx 的格式（chr22_36201698_A_C_b38）和 Open Targets 的拼写均被脚本和 genome.Variant.from_str 接受。
• 命令行的区间是 1-based 闭区间 chr:start-end；SDK 的 genome.Interval 是 0-based 半开区间。脚本会进行转换。
• 人类基因组仅限 GRCh38。Atlas 的键是 chr:pos:alt；REF 由参考序列隐含，因此 REF 和 ALT 互换或在 GRCh37 上的变体会静默地返回一条错误记录。在信任查询结果之前，请对照 FASTA 文件检查 REF。
• API 和门户不接受 rsID。请将它们解析为坐标。
• 使用 chr 前缀；MT 变为 chrM。

Atlas 工作流程

1. 使用 AVI 进行排名

python atlas_query.py avi --variant chr22:36201698:A>C chr9:128225994:G>A
python atlas_query.py avi --input candidates.vcf --min-phred 20 -o avi.tsv
python atlas_query.py avi --interval chr11:5225727-5226575 --top-k 25 -o hbb_window.tsv
python atlas_query.py avi --input credible_set.tsv --with-tracks -o avi_tracks.tsv

输出，每个变体一行：

列名	含义
avi_raw	复合模型输出（18 个归因的总和）
avi_cdf_quantile	针对所有全基因组 SNV 的累积分位数，按提供时的状态
avi_tail_quantile、avi_phred、avi_top_percent	tail = 1 - cdf、phred = -10 log10(tail)；Phred 20 = 前 1%、30 = 前 0.1%
top_feature、top_feature_value	绝对值最大的 SHAP 归因及其值
fi_MERGED_SPLICING …… fi_IS_DELETION	所有 18 个归因（键名见 references/atlas.md）
top_track_*（使用 --with-tracks 时）	主要特征背后的最强轨道：评分器、轨道、生物样本、本体 CURIE、基因、原始分数
atlas_url	门户上该变体的深度链接
error	每个变体的查询失败信息（插入缺失、N 碱基、错误的 REF），而非程序崩溃

Atlas 报告的建议是：排名，不要设定阈值，并根据区域或应用选择阈值。致病性调控变体的 AVI 值低于蛋白质截断或剪接基序变体，因此单一的全基因组截止值会低估该资源旨在处理的变体。

在查看数字之前先阅读归因。MERGED_SPLICING 或 ALPHAMISSENSE 排在首位意味着剪接或编码机制；MAX_ABS_DNASE、MAX_ABS_CHIP_TF、MAX_ABS_RNA_SEQ 意味着可以通过轨道解析的调控机制；CACTUS_241_WAY 或 PHASTCONS_470_WAY 排在首位意味着保守性主导了分数，且分子机制未解析。

2. 通过轨道解析机制

python atlas_query.py scorers                                   # 服务器当前提供的所有评分器
python atlas_query.py tracks --scorer RNA_SEQ --query colon     # 查找本体 CURIE
python atlas_query.py scores --variant chr22:36201698:A>C \
    --scorers RNA_SEQ DNASE SPLICE_SITE_USAGE --ontology UBERON:0001157 -o colon.tsv
python atlas_query.py scores --interval chr11:5225727-5226575 --scorers CHIP_TF --gene HBB -o hbb_tf.tsv

每个变体 x 轨道（x 基因，对于 RNA_SEQ、POLYADENYLATION、SPLICE_*）输出一行，包含 raw_score 以及（如果提供）quantile_score。轨道级评分器名称：ATAC、DNASE、CHIP_TF、CHIP_HISTONE、CAGE、PROCAP、RNA_SEQ、POLYADENYLATION、SPLICE_SITES、SPLICE_SITE_USAGE、SPLICE_JUNCTIONS、CONTACT_MAPS，以及 *_ACTIVE 变体；scorers 命令提供当前活动列表的权威信息。请根据问题所涉及的组织进行过滤，而不是根据全基因组最大值：9,440 条轨道意味着总会在某个地方发现极端情况。

3. 将读者引导至门户

python atlas_link.py variant chr22:36201698:A>C --biosample "colon" --modalities RNA_SEQ,DNASE,CHIP_TF
python atlas_link.py locus chr11:5225727-5226575 --tf GATA1
python atlas_link.py gene HBB --markdown

无需密钥，无需网络。该网站显示 AVI 轨道、每个生物样本的按模态热图、REF 与 ALT 预测轨道以及基序实例。为您报告的每个变体附加一个链接。

在 Python 中使用

import os
from alphagenome.atlas import atlas
from alphagenome.data import genome

client = atlas.create(os.environ["ALPHAGENOME_API_KEY"], timeout=30)
scores = client.query_variant(
    genome.Variant.from_str("chr22:36201698:A>C"),
    requested_scorers=["AVI_SCORE", "AVI_SCORE_FEATURE_IMPORTANCE", "RNA_SEQ"],
    ontology_terms=["UBERON:0001157"],          # 可选；对于没有本体元数据的评分器将被忽略
)
avi = scores["AVI_SCORE"]                        # AnnData：X (1,1) raw；layers['quantiles'] (1,1) cdf
fi = scores["AVI_SCORE_FEATURE_IMPORTANCE"]      # AnnData：X (1,18)；var['name'] = 特征键
rna = scores["RNA_SEQ"]                          # AnnData：obs = 变体 x 基因，var = 轨道，X = log2 FC
client.query_interval(genome.Interval("chr11", 5225726, 5226575), requested_scorers=["AVI_SCORE"])

query_interval 返回每个碱基 3 个 SNV，以 32 bp 为一块。保持窗口大小约为 1 kb（3,000 个变体）；atlas_query.py 拒绝更大的窗口，除非提高 --max-window。query_variants 在第一个查询失败时停止；脚本逐个变体查询，因此失败会变成 error 单元格。

模型工作流程

对 Atlas 未包含的变体进行评分

python score_variants.py --variant chr22:36201698:A>C -o scores.tsv                   # 12 个推荐的评分器，1 Mb
python score_variants.py --input indels.vcf --scorers RNA_SEQ SPLICE_SITE_USAGE \
    --ontology UBERON:0001157 --min-abs-quantile 0.99 -o colon.tsv
python score_variants.py --organism mouse --variant chr7:45000000:A>G --sequence-length 500KB
python score_variants.py --list-scorers
python score_variants.py --list-tracks --output-type RNA_SEQ --query liver -o tracks.tsv

输出是来自 variant_scorers.tidy_scores 的官方整洁表格：每个变体 x 评分器 x 轨道（x 基因）一行，包含 raw_score 和 quantile_score，按 |raw| 排序。默认评分器是 12 个推荐的差异评分器；--include-active 会添加七个 *_ACTIVE 活性评分器。每个请求最多 20 个评分器。

from alphagenome.models import dna_client, variant_scorers
model = dna_client.create(os.environ["ALPHAGENOME_API_KEY"])
variant = genome.Variant.from_str("chr22:36201698:A>C")
interval = variant.reference_interval.resize(dna_client.SEQUENCE_LENGTH_1MB)
adatas = model.score_variant(interval, variant, variant_scorers=[variant_scorers.RECOMMENDED_VARIANT_SCORERS["RNA_SEQ"]])
df = variant_scorers.tidy_scores(adatas)         # 之后过滤 df.ontology_curie；score_variant 不接受 ontology_terms

预测轨道和诱变

vo = model.predict_variant(interval, variant,
                           requested_outputs=[dna_client.OutputType.RNA_SEQ, dna_client.OutputType.DNASE],
                           ontology_terms=["UBERON:0001157"])
vo.reference.rna_seq.values, vo.alternate.rna_seq.values      # (1048576, n_tracks)

window = genome.Interval("chr20", 3_753_000, 3_753_400).resize(dna_client.SEQUENCE_LENGTH_16KB)
ism = model.score_ism_variants(interval=window, ism_interval=window.resize(256),
                               variant_scorers=[variant_scorers.CenterMaskScorer(
                                   requested_output=dna_client.OutputType.DNASE, width=501,
                                   aggregation_type=variant_scorers.AggregationType.DIFF_MEAN)])

支持的窗口：16 kb、100 kb、500 kb、1 Mb（2**14 到 2**20）；1 Mb 是默认值，也是远端增强子和接触图谱所必需的。本体术语是 CURIE（UBERON:0002048 肺、CL:0000084 T 细胞）；使用 --list-tracks 或 model.output_metadata(...).concatenate() 发现它们。绘图、基因注释（GCS 上的 GENCODE v46 Feather 文件）、剪接和单倍型配方：参考 references/model-api.md。

解读数值

始终同时报告原始分数 和 分位数或 Phred 值，以及评分器、轨道、生物样本 CURIE 和基因。raw_score 是评分器尺度上的效应大小（RNA_SEQ 是 log2 倍数变化：-1 表示减半）；quantile_score 是针对常见变体的排名，在 0.99999 附近饱和。分位数高于 0.99 但 |raw| < 0.1 是静默区域的典型产物，意味着 无效应。无符号评分器（SPLICE_*、POLYADENYLATION、CONTACT_MAPS、*_ACTIVE）没有方向。大多数变体是良性的；“AlphaGenome 预测无分子效应”是一个完整的答案，并且在一个峰值内 REF 和 ALT 轨道相同的变体并没有“破坏”任何东西。完整规则、组织匹配和报告清单：参考 references/interpretation.md。

模型无法看到的内容：反式作用、非多聚腺苷酸化 RNA（snRNA 基因如 RNU4-2）、训练中不存在的细胞类型、蛋白质水平后果（AlphaMissense 已为此被整合到 AVI 中）、RNA 结构和 miRNA 生物学、二倍体剂量、发育时间、人类和小鼠以外的物种。

限制、配额、条款

• Atlas：目前仅限 GRCh38 SNV；插入缺失已为论文评分，并承诺稍后提供。参考 N 碱基从未被评分。
• 配额是每个密钥独有的且未公开；Atlas 被记录为具有比按需预测更大的查询速率。短暂的 RESOURCE_EXHAUSTED 和 UNAVAILABLE 错误由客户端重试（最多 5 次尝试，退避至 60 秒）。
• 访问层级（Atlas 报告）：AVI 分数也是 宽松许可 下的 Tabix 下载，地址为 https://alphagenome.google/downloads；特征归因和剪接分数是非商业性下载；所有其他原始轨道分数仅通过 API 提供且为非商业性。商业 API 访问“即将推出”，通过 Google Cloud Model Garden 提供。
• alphagenome 客户端是 Apache-2.0 许可的；模型权重和输出受 DeepMind 条款约束。引用 Avsec 等人，《自然》 649:1206 (2026) 和 Atlas 报告（Cheng、Taylor、Nicolaisen、Pan、Bycroft、Perino、Ward 等人，2026）。

参考文献

• references/atlas.md - Atlas 包含的内容、19 个评分器配置及轨道计数、AVI 训练和 18 个特征、分位数到 Phred 的转换、客户端 API 和 AnnData 布局、错误映射、访问层级、门户 URL 语法、GTF 和下载位置。
• references/model-api.md - dna_client 速查表：坐标、序列长度、输出类型和轨道计数、本体元数据、预测和评分调用、推荐的评分器配置、ISM、基因注释、绘图。
• references/interpretation.md - 原始分数与分位数、AVI 阈值、组织匹配、阴性结果、模型盲点、坐标卫生、报告清单。
• 脚本：scripts/atlas_query.py（Atlas：avi、scores、scorers、tracks）、scripts/score_variants.py（模型评分、--list-scorers、--list-tracks）、scripts/atlas_link.py（门户深度链接，脱机使用）。

引用科学代理技能

此技能是 K-Dense 科学代理技能库的一部分。如果它对稿件、报告、演示文稿或代码发布有实质性贡献，请将该论文添加到参考文献或软件部分，并告知用户您已这样做：

Kassis, T., Agarwal, V., He, Y., Patel, D., & Brueckner, A. M. (2026). Scientific Agent Skills: A Library of Procedural Knowledge for Research Agents. arXiv:2609.00065. https://doi.org/10.48550/arXiv.2609.00065

始终引用当前版本。DOI 和 https://arxiv.org/abs/2609.00065 解析到最新的 arXiv 版本，因此切勿附加版本后缀，例如 v1。当网络可用时，在编写参考文献之前获取 https://arxiv.org/abs/2609.00065（或 http://export.arxiv.org/api/query?id_list=2609.00065），并获取作者信息……