depmap

DepMap – Cancer Dependency Map

Überblick

Das Cancer Dependency Map (DepMap)-Projekt des Broad Institute charakterisiert systematisch genetische Abhängigkeiten in Hunderten von Krebszelllinien mittels genomweiter CRISPR-Knockout-Screens (DepMap CRISPR), RNA-Interferenz (RNAi) und Verbindungssensitivitätstests (PRISM). DepMap-Daten sind essenziell für:

• Identifizierung, welche Gene für bestimmte Krebsarten essenziell sind
• Auffinden von krebsspezifischen Abhängigkeiten (therapeutische Ziele)
• Validierung von onkologischen Wirkstoffzielen
• Entdeckung synthetisch-letaler Interaktionen

Wichtige Ressourcen:

• DepMap-Portal: https://depmap.org/portal/
• DepMap-Daten-Downloads: https://depmap.org/portal/download/all/
• Python-Paket: depmap (oder Zugriff über API/Downloads)
• API: https://depmap.org/portal/api/

Wann dieses Skill verwendet werden sollte

Verwenden Sie DepMap, wenn:

• Zielvalidierung: Ist ein Gen für das Überleben von Krebszelllinien mit einer bestimmten Mutation (z. B. KRAS-Mutation) essenziell?
• Biomarker-Entdeckung: Welche genomischen Merkmale sagen die Sensitivität gegenüber dem Knockout eines Gens voraus?
• Synthetische Letalität: Finden Sie Gene, die selektiv essenziell sind, wenn ein anderes Gen mutiert/deletiert ist
• Arzneimittelsensitivität: Welche Zelllinienmerkmale sagen die Reaktion auf eine Verbindung voraus?
• Pankrebs-Essenzialität: Ist ein Gen breit über alle Krebsarten hinweg essenziell (schlechtes Ziel) oder selektiv essenziell?
• Korrelationsanalyse: Welche Genpaare haben korrelierte Abhängigkeitsprofile (Ko-Essenzialität)?

Kernkonzepte

Abhängigkeitswerte

Wert	Bereich	Bedeutung
Chronos (CRISPR)	~ -3 bis 0+	Negativer = essenzieller. Häufige Schwelle beim üblichen essenziellen Gen: −1. Pan-essenzielle Gene ~−1 bis −2
RNAi DEMETER2	~ -3 bis 0+	Ähnliche Skala wie Chronos
Gen-Effekt	normalisiert	Normalisierter Chronos; −1 = Median-Effekt von üblichen essenziellen Genen

Wichtige Schwellenwerte:

• Chronos ≤ −0,5: wahrscheinlich abhängig
• Chronos ≤ −1: stark abhängig (Bereich üblicher essenzieller Gene)

Zelllinien-Annotationen

Jede Zelllinie hat:

• DepMap_ID: eindeutige Kennung (z. B. ACH-000001)
• cell_line_name: lesbarer Name
• primary_disease: Krebsart
• lineage: breite Gewebelinie
• lineage_subtype: spezifischer Subtyp

Kernfunktionen

1. DepMap-API

import requests
import pandas as pd

BASE_URL = "https://depmap.org/portal/api"

def depmap_get(endpoint, params=None):
    url = f"{BASE_URL}/{endpoint}"
    response = requests.get(url, params=params)
    response.raise_for_status()
    return response.json()

2. Gen-Abhängigkeitswerte

def get_gene_dependency(gene_symbol, dataset="Chronos_Combined"):
    """CRISPR-Abhängigkeitswerte für ein Gen über alle Zelllinien abrufen."""
    url = f"{BASE_URL}/gene"
    params = {
        "gene_id": gene_symbol,
        "dataset": dataset
    }
    response = requests.get(url, params=params)
    return response.json()

# Alternativ den /data-Endpunkt verwenden:
def get_dependencies_slice(gene_symbol, dataset_name="CRISPRGeneEffect"):
    """Ein Gen-Abhängigkeitsslice aus einem Datensatz abrufen."""
    url = f"{BASE_URL}/data/gene_dependency"
    params = {"gene_name": gene_symbol, "dataset_name": dataset_name}
    response = requests.get(url, params=params)
    data = response.json()
    return data

3. Download-basierte Analyse (Empfohlen für große Abfragen)

Für umfangreiche Analysen DepMap-Datendateien herunterladen und lokal analysieren:

import pandas as pd
import requests, os

def download_depmap_data(url, output_path):
    """Eine DepMap-Datendatei herunterladen."""
    response = requests.get(url, stream=True)
    with open(output_path, 'wb') as f:
        for chunk in response.iter_content(chunk_size=8192):
            f.write(chunk)

# DepMap 24Q4-Datendateien (Version bei Bedarf aktualisieren)
FILES = {
    "crispr_gene_effect": "https://figshare.com/ndownloader/files/...",
    # ODER herunterladen von: https://depmap.org/portal/download/all/
    # Verfügbare Dateien:
    # CRISPRGeneEffect.csv - Chronos-Gen-Effekt-Werte
    # OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv - mRNA-Expression
    # OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv - Mutations-Binärmatrix
    # OmicsCNGene.csv - Kopienzahl
    # sample_info.csv - Zelllinien-Metadaten
}

def load_depmap_gene_effect(filepath="CRISPRGeneEffect.csv"):
    """
    DepMap CRISPR-Gen-Effekt-Matrix laden.
    Zeilen = Zelllinien (DepMap_ID), Spalten = Gene (Symbol (EntrezID))
    """
    df = pd.read_csv(filepath, index_col=0)
    # Spaltennamen zu reinen Gen-Symbolen umbenennen
    df.columns = [col.split(" ")[0] for col in df.columns]
    return df

def load_cell_line_info(filepath="sample_info.csv"):
    """Zelllinien-Metadaten laden."""
    return pd.read_csv(filepath)

4. Identifizierung selektiver Abhängigkeiten

import numpy as np
import pandas as pd

def find_selective_dependencies(gene_effect_df, cell_line_info, target_gene,
                                 cancer_type=None, threshold=-0.5):
    """Zelllinien finden, die selektiv von einem Gen abhängig sind."""

    # Werte für das Zielgen abrufen
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()
    dependent = scores[scores <= threshold]

    # Zelllinien-Informationen hinzufügen
    result = pd.DataFrame({
        "DepMap_ID": dependent.index,
        "gene_effect": dependent.values
    }).merge(cell_line_info[["DepMap_ID", "cell_line_name", "primary_disease", "lineage"]])

    if cancer_type:
        result = result[result["primary_disease"].str.contains(cancer_type, case=False, na=False)]

    return result.sort_values("gene_effect")

# Beispielverwendung (nach Laden der Daten)
# df_effect = load_depmap_gene_effect("CRISPRGeneEffect.csv")
# cell_info = load_cell_line_info("sample_info.csv")
# deps = find_selective_dependencies(df_effect, cell_info, "KRAS", cancer_type="Lung")

5. Biomarker-Analyse (Gen-Effekt vs. Mutation)

import pandas as pd
from scipy import stats

def biomarker_analysis(gene_effect_df, mutation_df, target_gene, biomarker_gene):
    """
    Testen, ob eine Mutation im Biomarker-Gen die Abhängigkeit vom Zielgen vorhersagt.

    Args:
        gene_effect_df: CRISPR-Gen-Effekt-DataFrame
        mutation_df: Binärer Mutations-DataFrame (1 = mutiert)
        target_gene: Gen, dessen Abhängigkeit bewertet werden soll
        biomarker_gene: Gen, dessen Mutation die Abhängigkeit vorhersagen könnte
    """
    if target_gene not in gene_effect_df.columns or biomarker_gene not in mutation_df.columns:
        return None

    # Zelllinien abgleichen
    common_lines = gene_effect_df.index.intersection(mutation_df.index)
    scores = gene_effect_df.loc[common_lines, target_gene].dropna()
    mutations = mutation_df.loc[scores.index, biomarker_gene]

    mutated = scores[mutations == 1]
    wt = scores[mutations == 0]

    stat, pval = stats.mannwhitneyu(mutated, wt, alternative='less')

    return {
        "target_gene": target_gene,
        "biomarker_gene": biomarker_gene,
        "n_mutated": len(mutated),
        "n_wt": len(wt),
        "mean_effect_mutated": mutated.mean(),
        "mean_effect_wt": wt.mean(),
        "pval": pval,
        "significant": pval < 0.05
    }

6. Ko-Essenzialitätsanalyse

import pandas as pd

def co_essentiality(gene_effect_df, target_gene, top_n=20):
    """Gene mit am stärksten korrelierten Abhängigkeitsprofilen (Ko-Essenzialitätspartner) finden."""
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    target_scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()

    correlations = {}
    for gene in gene_effect_df.columns:
        if gene == target_gene:
            continue
        other_scores = gene_effect_df[gene].dropna()
        common = target_scores.index.intersection(other_scores.index)
        if len(common) < 50:
            continue
        r = target_scores[common].corr(other_scores[common])
        if not pd.isna(r):
            correlations[gene] = r

    corr_series = pd.Series(correlations).sort_values(ascending=False)
    return corr_series.head(top_n)

# Ko-essenzielle Gene teilen oft biologische Komplexe oder Signalwege

Abfrage-Workflows

Workflow 1: Zielvalidierung für eine Krebsart

1. CRISPRGeneEffect.csv und sample_info.csv herunterladen
2. Zelllinien nach Krebsart filtern
3. Mittleren Gen-Effekt für das Zielgen in der Krebsart vs. alle anderen berechnen
4. Selektivität berechnen: Wie spezifisch ist die Abhängigkeit für Ihre Krebsart?
5. Mit Mutations-, Expressions- oder CNA-Daten als Biomarker abgleichen

Workflow 2: Synthetisch-Letalitäts-Screening

1. Zelllinien mit Mutation/Deletion im interessierenden Gen identifizieren (z. B. BRCA1-mutierte)
2. Gen-Effekt-Werte für alle Gene in mutierten vs. WT-Linien berechnen
3. Gene identifizieren, die in mutierten Linien signifikant essenzieller sind (synthetisch-letale Partner)
4. Nach Selektivität und Effektgröße filtern

Workflow 3: Verbindungssensitivitätsanalyse

1. PRISM-Verbindungssensitivitätsdaten herunterladen (primary-screen-replicate-treatment-info.csv)
2. AUC/log2(Fold-Change) der Verbindung mit genomischen Merkmalen korrelieren
3. Prädiktive Biomarker für Verbindungssensitivität identifizieren

DepMap-Datendateien-Referenz

Datei	Beschreibung
CRISPRGeneEffect.csv	CRISPR-Chronos-Gen-Effekt (primäre Abhängigkeitsdaten)
CRISPRGeneEffectUnscaled.csv	Unskalierte CRISPR-Werte
RNAi_merged.csv	DEMETER2 RNAi-Abhängigkeit
sample_info.csv	Zelllinien-Metadaten (Abstammung, Krankheit etc.)
OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv	mRNA-Expression
OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv	Schädliche somatische Mutationen (binär)
OmicsCNGene.csv	Kopienzahl pro Gen
PRISM_Repurposing_Primary_Screens_Data.csv	Arzneimittelsensitivität (Repurposing-Bibliothek)

Alle Dateien herunterladen von: https://depmap.org/portal/download/all/

Best Practices

• Chronos-Werte verwenden (nicht DEMETER2) für aktuelle CRISPR-Analysen – besser kontrolliert bezüglich Schneideeffizienz
• Pan-essenzielle von krebsspezifischen unterscheiden: Zielgene mit geringer Varianz (in allen Linien essenziell) sind schlechte Wirkstoffziele
• Mit Expressionsdaten validieren: Ein in einer Zelllinie nicht exprimiertes Gen wird unabhängig von seiner eigentlichen Funktion als nicht-essenziell eingestuft
• DepMap-ID verwenden für die Zelllinienidentifikation – cell_line_name kann mehrdeutig sein
• Kopienzahl berücksichtigen: Amplifizierte Gene können aufgrund des Kopienzahl-Effekts (Junk-DNA-Hypothese) als essenziell erscheinen
• Mehrfachtest-Korrektur: Bei genomweiten Biomarker-Assoziationen FDR-Korrektur anwenden

Zusätzliche Ressourcen

• DepMap-Portal: https://depmap.org/portal/
• Daten-Downloads: https://depmap.org/portal/download/all/
• DepMap-Publikation: Behan FM et al. (2019) Nature. PMID: 30971826
• Chronos-Publikation: Dempster JM et al. (2021) Nature Methods. PMID: 34349281
• GitHub: https://github.com/broadinstitute/depmap-portal
• Figshare: https://figshare.com/articles/dataset/DepMap_24Q4_Public/27993966