depmap

DepMap — 癌症依賴性圖譜

概述

Cancer Dependency Map (DepMap) 專案由 Broad Institute 主導，利用全基因組 CRISPR 剔除篩選 (DepMap CRISPR)、RNA 干擾 (RNAi) 以及化合物敏感性分析 (PRISM) 來系統性地表徵數百種癌細胞株的遺傳依賴性。DepMap 資料對於以下研究至關重要：

• 識別哪些基因對特定癌症類型是必需的
• 尋找癌症選擇性依賴性（治療靶點）
• 驗證腫瘤藥物標靶
• 發現合成致死相互作用

主要資源：

• DepMap 入口網站：https://depmap.org/portal/
• DepMap 資料下載：https://depmap.org/portal/download/all/
• Python 套件：depmap（或透過 API/下載存取）
• API：https://depmap.org/portal/api/

使用時機

在以下情況使用 DepMap：

• 標靶驗證：某個基因對帶有特定突變（如 KRAS 突變）的癌細胞株的存活是否必要？
• 生物標記發現：哪些基因組特徵可預測對某基因剔除的敏感性？
• 合成致死：尋找在另一基因發生突變/缺失時才選擇性必需的基因
• 藥物敏感性：哪些細胞株特徵預測對某化合物的反應？
• 泛癌症必需性：某基因是所有癌症類型廣泛必需（不佳標靶）還是選擇性必需？
• 相關性分析：哪些基因對具有相關的依賴性輪廓（共必需性）？

核心概念

依賴性分數

分數	範圍	含義
Chronos (CRISPR)	~ -3 到 0+	負值越大越必需。常見必需閾值：−1。泛必需基因 ~−1 至 −2
RNAi DEMETER2	~ -3 到 0+	與 Chronos 比例相近
Gene Effect	標準化	標準化後 Chronos；−1 = 常見必需基因的中位數效應

關鍵閾值：

• Chronos ≤ −0.5：可能有依賴性
• Chronos ≤ −1：高度依賴性（常見必需範圍）

細胞株註釋

每個細胞株具有：

• DepMap_ID：唯一識別碼（例如 ACH-000001）
• cell_line_name：人類可讀名稱
• primary_disease：癌症類型
• lineage：廣泛的組織譜系
• lineage_subtype：特定亞型

核心功能

1. DepMap API

import requests
import pandas as pd

BASE_URL = "https://depmap.org/portal/api"

def depmap_get(endpoint, params=None):
    url = f"{BASE_URL}/{endpoint}"
    response = requests.get(url, params=params)
    response.raise_for_status()
    return response.json()

2. 基因依賴性分數

def get_gene_dependency(gene_symbol, dataset="Chronos_Combined"):
    """取得某基因在所有細胞株中的 CRISPR 依賴性分數。"""
    url = f"{BASE_URL}/gene"
    params = {
        "gene_id": gene_symbol,
        "dataset": dataset
    }
    response = requests.get(url, params=params)
    return response.json()

# 或使用 /data 端點：
def get_dependencies_slice(gene_symbol, dataset_name="CRISPRGeneEffect"):
    """從資料集中取得基因的依賴性切片。"""
    url = f"{BASE_URL}/data/gene_dependency"
    params = {"gene_name": gene_symbol, "dataset_name": dataset_name}
    response = requests.get(url, params=params)
    data = response.json()
    return data

3. 基於下載的分析（建議用於大量查詢）

對於大規模分析，下載 DepMap 資料檔案並在本機進行分析：

import pandas as pd
import requests, os

def download_depmap_data(url, output_path):
    """下載 DepMap 資料檔案。"""
    response = requests.get(url, stream=True)
    with open(output_path, 'wb') as f:
        for chunk in response.iter_content(chunk_size=8192):
            f.write(chunk)

# DepMap 24Q4 資料檔案（視需要更新版本）
FILES = {
    "crispr_gene_effect": "https://figshare.com/ndownloader/files/...",
    # 或從 https://depmap.org/portal/download/all/ 下載
    # 可取得的檔案：
    # CRISPRGeneEffect.csv - Chronos 基因效應分數
    # OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv - mRNA 表現
    # OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv - 突變二元矩陣
    # OmicsCNGene.csv - 拷貝數
    # sample_info.csv - 細胞株後設資料
}

def load_depmap_gene_effect(filepath="CRISPRGeneEffect.csv"):
    """
    載入 DepMap CRISPR 基因效應矩陣。
    列 = 細胞株 (DepMap_ID)，欄 = 基因 (GeneSymbol (EntrezID))
    """
    df = pd.read_csv(filepath, index_col=0)
    # 將欄位名稱僅保留基因符號
    df.columns = [col.split(" ")[0] for col in df.columns]
    return df

def load_cell_line_info(filepath="sample_info.csv"):
    """載入細胞株後設資料。"""
    return pd.read_csv(filepath)

4. 識別選擇性依賴性

import numpy as np
import pandas as pd

def find_selective_dependencies(gene_effect_df, cell_line_info, target_gene,
                                 cancer_type=None, threshold=-0.5):
    """尋找選擇性依賴於目標基因的細胞株。"""

    # 取得目標基因的分數
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()
    dependent = scores[scores <= threshold]

    # 加入細胞株資訊
    result = pd.DataFrame({
        "DepMap_ID": dependent.index,
        "gene_effect": dependent.values
    }).merge(cell_line_info[["DepMap_ID", "cell_line_name", "primary_disease", "lineage"]])

    if cancer_type:
        result = result[result["primary_disease"].str.contains(cancer_type, case=False, na=False)]

    return result.sort_values("gene_effect")

# 使用範例（載入資料後）
# df_effect = load_depmap_gene_effect("CRISPRGeneEffect.csv")
# cell_info = load_cell_line_info("sample_info.csv")
# deps = find_selective_dependencies(df_effect, cell_info, "KRAS", cancer_type="Lung")

5. 生物標記分析（基因效應 vs 突變）

import pandas as pd
from scipy import stats

def biomarker_analysis(gene_effect_df, mutation_df, target_gene, biomarker_gene):
    """
    檢驗 biomarker_gene 的突變是否可預測對 target_gene 的依賴性。

    參數：
        gene_effect_df: CRISPR 基因效應資料框
        mutation_df: 二元突變資料框 (1 = 突變)
        target_gene: 評估依賴性的目標基因
        biomarker_gene: 可能預測依賴性的生物標記基因
    """
    if target_gene not in gene_effect_df.columns or biomarker_gene not in mutation_df.columns:
        return None

    # 對齊細胞株
    common_lines = gene_effect_df.index.intersection(mutation_df.index)
    scores = gene_effect_df.loc[common_lines, target_gene].dropna()
    mutations = mutation_df.loc[scores.index, biomarker_gene]

    mutated = scores[mutations == 1]
    wt = scores[mutations == 0]

    stat, pval = stats.mannwhitneyu(mutated, wt, alternative='less')

    return {
        "target_gene": target_gene,
        "biomarker_gene": biomarker_gene,
        "n_mutated": len(mutated),
        "n_wt": len(wt),
        "mean_effect_mutated": mutated.mean(),
        "mean_effect_wt": wt.mean(),
        "pval": pval,
        "significant": pval < 0.05
    }

6. 共必需性分析

import pandas as pd

def co_essentiality(gene_effect_df, target_gene, top_n=20):
    """尋找與目標基因依賴性輪廓最相關的基因（共必需夥伴）。"""
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    target_scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()

    correlations = {}
    for gene in gene_effect_df.columns:
        if gene == target_gene:
            continue
        other_scores = gene_effect_df[gene].dropna()
        common = target_scores.index.intersection(other_scores.index)
        if len(common) < 50:
            continue
        r = target_scores[common].corr(other_scores[common])
        if not pd.isna(r):
            correlations[gene] = r

    corr_series = pd.Series(correlations).sort_values(ascending=False)
    return corr_series.head(top_n)

# 共必需基因通常共享生物複合物或 pathways

查詢工作流程

工作流程 1：針對特定癌症類型的標靶驗證

1. 下載 CRISPRGeneEffect.csv 和 sample_info.csv
2. 按癌症類型篩選細胞株
3. 計算目標基因在該癌症與所有其他癌症中的平均基因效應
4. 計算選擇性：依賴性對癌症類型的特異性有多高？
5. 交叉比對突變、表現或 CNA 資料作為生物標記

工作流程 2：合成致死性篩選

1. 識別帶有目標基因突變/缺失的細胞株（例如 BRCA1 突變株）
2. 計算突變株與野生株中所有基因的基因效應分數
3. 識別在突變株中顯著更必需的基因（合成致死夥伴）
4. 根據選擇性和效應大小進行過濾

工作流程 3：化合物敏感性分析

1. 下載 PRISM 化合物敏感性資料 (primary-screen-replicate-treatment-info.csv)
2. 將化合物 AUC/log2(倍數變化) 與基因組特徵進行相關性分析
3. 識別預測化合物敏感性的生物標記

DepMap 資料檔案參考

檔案	說明
CRISPRGeneEffect.csv	CRISPR Chronos 基因效應（主要依賴性資料）
CRISPRGeneEffectUnscaled.csv	未標準化的 CRISPR 分數
RNAi_merged.csv	DEMETER2 RNAi 依賴性
sample_info.csv	細胞株後設資料（譜系、疾病等）
OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv	mRNA 表現
OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv	具損害性體細胞突變（二元）
OmicsCNGene.csv	每個基因的拷貝數
PRISM_Repurposing_Primary_Screens_Data.csv	藥物敏感性（老藥新用庫）

從 https://depmap.org/portal/download/all/ 下載所有檔案。

最佳實踐

• 使用 Chronos 分數（非 DEMETER2）進行當前 CRISPR 分析 — 對切割效率有更好的校正
• 區分泛必需與選擇性必需：變異度低的目標基因（所有細胞株皆必需）是不良的藥物標靶
• 以表現資料驗證：在細胞株中未表現的基因無論其實際功能為何，都會被評為非必需
• 使用 DepMap ID 識別細胞株 — cell_line_name 可能產生歧義
• 考量拷貝數：擴增的基因可能因拷貝數效應（垃圾 DNA 假說）而看似必需
• 多重檢定校正：在全基因組計算生物標記關聯時，應用 FDR 校正

其他資源

• DepMap 入口網站：https://depmap.org/portal/
• 資料下載：https://depmap.org/portal/download/all/
• DepMap 論文：Behan FM et al. (2019) Nature. PMID: 30971826
• Chronos 論文：Dempster JM et al. (2021) Nature Methods. PMID: 34349281
• GitHub：https://github.com/broadinstitute/depmap-portal
• Figshare：https://figshare.com/articles/dataset/DepMap_24Q4_Public/27993966