depmap

DepMap — Mapa de Dependência do Câncer

Visão Geral

O projeto Cancer Dependency Map (DepMap), conduzido pelo Broad Institute, caracteriza sistematicamente as dependências genéticas em centenas de linhagens celulares de câncer usando triagens genômicas com CRISPR (DepMap CRISPR), RNA de interferência (RNAi) e ensaios de sensibilidade a compostos (PRISM). Os dados do DepMap são essenciais para:

• Identificar quais genes são essenciais para tipos específicos de câncer
• Encontrar dependências seletivas ao câncer (alvos terapêuticos)
• Validar alvos de medicamentos oncológicos
• Descobrir interações letais sintéticas

Recursos principais:

• Portal DepMap: https://depmap.org/portal/
• Downloads de dados DepMap: https://depmap.org/portal/download/all/
• Pacote Python: depmap (ou acesso via API/downloads)
• API: https://depmap.org/portal/api/

Quando Usar Este Skill

Use o DepMap quando:

• Validação de alvo: Um gene é essencial para a sobrevivência em linhagens celulares de câncer com uma mutação específica (ex.: mutante de KRAS)?
• Descoberta de biomarcadores: Quais características genômicas predizem sensibilidade ao knockout de um gene?
• Letalidade sintética: Encontre genes que são seletivamente essenciais quando outro gene é mutado/deletado
• Sensibilidade a medicamentos: Quais características da linhagem celular predizem resposta a um composto?
• Essencialidade pan-câncer: Um gene é amplamente essencial em todos os tipos de câncer (mau alvo) ou seletivamente essencial?
• Análise de correlação: Quais pares de genes têm perfis de dependência correlacionados (co-essentialidade)?

Conceitos Principais

Pontuações de Dependência

Pontuação	Intervalo	Significado
Chronos (CRISPR)	~ -3 a 0+	Mais negativo = mais essencial. Limiar comum de essencialidade: −1. Genes pan-essenciais ~−1 a −2
RNAi DEMETER2	~ -3 a 0+	Escala similar ao Chronos
Efeito Gênico	normalizado	Chronos normalizado; −1 = efeito mediano de genes comuns essenciais

Limiares principais:

• Chronos ≤ −0,5: provavelmente dependente
• Chronos ≤ −1: fortemente dependente (intervalo de essencial comum)

Anotações de Linhagens Celulares

Cada linhagem celular possui:

• DepMap_ID: identificador único (ex.: ACH-000001)
• cell_line_name: nome legível
• primary_disease: tipo de câncer
• lineage: linhagem tecidual ampla
• lineage_subtype: subtipo específico

Capacidades Principais

1. API DepMap

import requests
import pandas as pd

BASE_URL = "https://depmap.org/portal/api"

def depmap_get(endpoint, params=None):
    url = f"{BASE_URL}/{endpoint}"
    response = requests.get(url, params=params)
    response.raise_for_status()
    return response.json()

2. Pontuações de Dependência Gênica

def get_gene_dependency(gene_symbol, dataset="Chronos_Combined"):
    """Obtém pontuações de dependência CRISPR para um gene em todas as linhagens celulares."""
    url = f"{BASE_URL}/gene"
    params = {
        "gene_id": gene_symbol,
        "dataset": dataset
    }
    response = requests.get(url, params=params)
    return response.json()

# Alternativamente, use o endpoint /data:
def get_dependencies_slice(gene_symbol, dataset_name="CRISPRGeneEffect"):
    """Obtém uma fatia de dependência de um gene a partir de um conjunto de dados."""
    url = f"{BASE_URL}/data/gene_dependency"
    params = {"gene_name": gene_symbol, "dataset_name": dataset_name}
    response = requests.get(url, params=params)
    data = response.json()
    return data

3. Análise Baseada em Download (Recomendado para Consultas Grandes)

Para análises em larga escala, baixe os arquivos de dados do DepMap e analise localmente:

import pandas as pd
import requests, os

def download_depmap_data(url, output_path):
    """Baixa um arquivo de dados do DepMap."""
    response = requests.get(url, stream=True)
    with open(output_path, 'wb') as f:
        for chunk in response.iter_content(chunk_size=8192):
            f.write(chunk)

# Arquivos de dados DepMap 24Q4 (atualize a versão conforme necessário)
FILES = {
    "crispr_gene_effect": "https://figshare.com/ndownloader/files/...",
    # OU baixe de: https://depmap.org/portal/download/all/
    # Arquivos disponíveis:
    # CRISPRGeneEffect.csv - Pontuações de efeito gênico Chronos
    # OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv - Expressão de mRNA
    # OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv - Matriz binária de mutações
    # OmicsCNGene.csv - Número de cópias
    # sample_info.csv - Metadados de linhagens celulares
}

def load_depmap_gene_effect(filepath="CRISPRGeneEffect.csv"):
    """
    Carrega a matriz de efeito gênico CRISPR do DepMap.
    Linhas = linhagens celulares (DepMap_ID), Colunas = genes (Símbolo (EntrezID))
    """
    df = pd.read_csv(filepath, index_col=0)
    # Renomeia colunas para apenas símbolos de genes
    df.columns = [col.split(" ")[0] for col in df.columns]
    return df

def load_cell_line_info(filepath="sample_info.csv"):
    """Carrega metadados de linhagens celulares."""
    return pd.read_csv(filepath)

4. Identificando Dependências Seletivas

import numpy as np
import pandas as pd

def find_selective_dependencies(gene_effect_df, cell_line_info, target_gene,
                                 cancer_type=None, threshold=-0.5):
    """Encontra linhagens celulares seletivamente dependentes de um gene."""

    # Obtém pontuações para o gene alvo
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()
    dependent = scores[scores <= threshold]

    # Adiciona informações da linhagem celular
    result = pd.DataFrame({
        "DepMap_ID": dependent.index,
        "gene_effect": dependent.values
    }).merge(cell_line_info[["DepMap_ID", "cell_line_name", "primary_disease", "lineage"]])

    if cancer_type:
        result = result[result["primary_disease"].str.contains(cancer_type, case=False, na=False)]

    return result.sort_values("gene_effect")

# Exemplo de uso (após carregar os dados)
# df_effect = load_depmap_gene_effect("CRISPRGeneEffect.csv")
# cell_info = load_cell_line_info("sample_info.csv")
# deps = find_selective_dependencies(df_effect, cell_info, "KRAS", cancer_type="Lung")

5. Análise de Biomarcadores (Efeito Gênico vs. Mutação)

import pandas as pd
from scipy import stats

def biomarker_analysis(gene_effect_df, mutation_df, target_gene, biomarker_gene):
    """
    Testa se a mutação no gene biomarcador prediz dependência no gene alvo.

    Args:
        gene_effect_df: DataFrame de efeito gênico CRISPR
        mutation_df: DataFrame binário de mutações (1 = mutado)
        target_gene: Gene para avaliar a dependência
        biomarker_gene: Gene cuja mutação pode predizer dependência
    """
    if target_gene not in gene_effect_df.columns or biomarker_gene not in mutation_df.columns:
        return None

    # Alinha linhagens celulares
    common_lines = gene_effect_df.index.intersection(mutation_df.index)
    scores = gene_effect_df.loc[common_lines, target_gene].dropna()
    mutations = mutation_df.loc[scores.index, biomarker_gene]

    mutated = scores[mutations == 1]
    wt = scores[mutations == 0]

    stat, pval = stats.mannwhitneyu(mutated, wt, alternative='less')

    return {
        "target_gene": target_gene,
        "biomarker_gene": biomarker_gene,
        "n_mutated": len(mutated),
        "n_wt": len(wt),
        "mean_effect_mutated": mutated.mean(),
        "mean_effect_wt": wt.mean(),
        "pval": pval,
        "significant": pval < 0.05
    }

6. Análise de Co-Essencialidade

import pandas as pd

def co_essentiality(gene_effect_df, target_gene, top_n=20):
    """Encontra genes com perfis de dependência mais correlacionados (parceiros co-essenciais)."""
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    target_scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()

    correlations = {}
    for gene in gene_effect_df.columns:
        if gene == target_gene:
            continue
        other_scores = gene_effect_df[gene].dropna()
        common = target_scores.index.intersection(other_scores.index)
        if len(common) < 50:
            continue
        r = target_scores[common].corr(other_scores[common])
        if not pd.isna(r):
            correlations[gene] = r

    corr_series = pd.Series(correlations).sort_values(ascending=False)
    return corr_series.head(top_n)

# Genes co-essenciais frequentemente compartilham complexos ou vias biológicas

Fluxos de Trabalho de Consulta

Fluxo 1: Validação de Alvo para um Tipo de Câncer

1. Baixe CRISPRGeneEffect.csv e sample_info.csv
2. Filtre linhagens celulares por tipo de câncer
3. Calcule o efeito gênico médio para o gene alvo no câncer vs. todos os outros
4. Calcule a seletividade: quão específica é a dependência para o seu tipo de câncer?
5. Referencie cruzadamente com dados de mutação, expressão ou CNA como biomarcadores

Fluxo 2: Triagem de Letalidade Sintética

1. Identifique linhagens celulares com mutação/deleção no gene de interesse (ex.: BRCA1-mutante)
2. Calcule as pontuações de efeito gênico para todos os genes em linhagens mutantes vs. WT
3. Identifique genes significativamente mais essenciais em linhagens mutantes (parceiros letais sintéticos)
4. Filtre por seletividade e tamanho do efeito

Fluxo 3: Análise de Sensibilidade a Compostos

1. Baixe os dados de sensibilidade a compostos PRISM (primary-screen-replicate-treatment-info.csv)
2. Correlacione AUC/log2(fold-change) do composto com características genômicas
3. Identifique biomarcadores preditivos para sensibilidade ao composto

Referência de Arquivos de Dados DepMap

Arquivo	Descrição
CRISPRGeneEffect.csv	Efeito gênico CRISPR Chronos (dados primários de dependência)
CRISPRGeneEffectUnscaled.csv	Pontuações CRISPR não escaladas
RNAi_merged.csv	Dependência RNAi DEMETER2
sample_info.csv	Metadados de linhagens celulares (linhagem, doença, etc.)
OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv	Expressão de mRNA
OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv	Mutações somáticas prejudiciais (binário)
OmicsCNGene.csv	Número de cópias por gene
PRISM_Repurposing_Primary_Screens_Data.csv	Sensibilidade a medicamentos (biblioteca de reaproveitamento)

Baixe todos os arquivos em: https://depmap.org/portal/download/all/

Melhores Práticas

• Use pontuações Chronos (não DEMETER2) para análises CRISPR atuais — melhor controle para eficiência de corte
• Distinga pan-essencial de câncer-seletivo: Genes alvo com baixa variância (essenciais em todas as linhagens) são maus alvos de medicamentos
• Valide com dados de expressão: Um gene não expresso em uma linhagem celular será pontuado como não essencial, independentemente da função real
• Use o DepMap ID para identificação de linhagens celulares — cell_line_name pode ser ambíguo
• Considere o número de cópias: Genes amplificados podem parecer essenciais devido ao efeito de número de cópias (hipótese do DNA lixo)
• Correção para testes múltiplos: Ao calcular associações de biomarcadores em todo o genoma, aplique correção FDR

Recursos Adicionais

• Portal DepMap: https://depmap.org/portal/
• Downloads de dados: https://depmap.org/portal/download/all/
• Artigo DepMap: Behan FM et al. (2019) Nature. PMID: 30971826
• Artigo Chronos: Dempster JM et al. (2021) Nature Methods. PMID: 34349281
• GitHub: https://github.com/broadinstitute/depmap-portal
• Figshare: https://figshare.com/articles/dataset/DepMap_24Q4_Public/27993966