relsa-severity-assessment

RELSA Severity Assessment und Vorhersage humaner Endpunkte

Überblick

Severity Assessment in der Tierforschung ist gesetzlich vorgeschrieben und wissenschaftlich tragend: Es steuert humane Endpunktentscheidungen, und schlechte Überwachung des Wohlbefindens beeinträchtigt die Reproduzierbarkeit. Die übliche Praxis bewertet jeden Messwert isoliert – Gewichtsverlust hier, ein klinischer Score dort – was es schwierig macht zu bestimmen, wie schlecht es einem einzelnen Tier tatsächlich geht.

Diese Fähigkeit implementiert zwei veröffentlichte Verfahren, die dieses Problem adressieren:

• RELSA (Talbot et al., 2022) kombiniert mehrere Outcome-Maße zu einem Score pro Tier und Zeitpunkt, ausgedrückt relativ zu einer Referenzmenge bekannter Belastung. RELSA = 0 bedeutet Baseline; RELSA = 1 bedeutet, dass das Tier die maximale Abweichung der Referenzmenge erreicht hat.
• foRcast (Lutscher et al., 2026) passt ein ARIMA-Modell an die RELSA-Trajektorie eines einzelnen Tieres an und prognostiziert den nächsten Score mit einem 95%-Vorhersageintervall, sodass Tiere, die sich einem humanen Endpunkt nähern, identifiziert werden können, bevor sie diesen erreichen. Die Kerndichteschätzung auf der RELSA-Skala liefert Kandidaten für Aufmerksamkeits- und Gefahrenzonen zur Interpretation.

Der Punkt ist Refinement: Gefährdeten Tieren früher Aufmerksamkeit schenken und vermeiden, Tiere zu euthanasieren, die sich erholt hätten. Beide Verfahren sind Hilfsmittel zur Schweregradbewertung, keine Entscheidungsregeln – siehe Grenzen.

Wann diese Fähigkeit verwendet werden soll

• Kombination von Gewichtsverlust, Temperatur, klinischem Scoring, Biomarkern oder Telemetrie zu einem einzigen Severity-Score pro Tier
• Fragen, welche Tiere in einer Kohorte gefährdet sind, einen humanen Endpunkt zu erreichen, oder Vorhersage des Severity-Scores zu einem zukünftigen Zeitpunkt
• Vergleich der Schweregrade zwischen Behandlungsgruppen, Interventionen oder Tiermodellen auf einer gemeinsamen relativen Skala
• Definition von Schwellenwerten oder Zonen auf einer Severity-Skala aus den Daten
• Verfassen des Abschnitts zur Severity-Bewertung in einem Tierschutzbericht, einer 3R-/Refinement-Analyse oder einem Antrag gemäß EU-Richtlinie 2010/63/EU

Für allgemeine Prognosen einer Zeitreihe, die kein Severity-Score ist, verwenden Sie timesfm-forecasting oder statsmodels. Für Studiendesign und Stichprobengröße verwenden Sie experimental-design und statistical-power.

Installation

uv pip install "numpy>=1.26" "pandas>=2.0" "scipy>=1.11" "statsmodels>=0.14" matplotlib

relsa_score.py und kde_thresholds.py benötigen nur numpy/pandas/scipy; statsmodels wird für die Prognose und matplotlib nur für Abbildungen benötigt.

Datenformat

Eine Zeile pro Tier und Zeitpunkt, in einer CSV-Datei:

id	treatment	condition	day	temp	weight	score	il6
M01	treated	endpoint	-1	37.15	25.17	0	35.1
M01	treated	endpoint	0	37.26	25.25	0	39.5
M01	treated	endpoint	1	35.83	23.12	4	162.0

• id und eine Zeitspalte (day, time, hour, ...) sind erforderlich; treatment und condition sind optionale Beschriftungen, die zur Gruppierung und Auswahl der Referenzmenge verwendet werden.
• Die Zeit kann in Tagen, Stunden oder Minuten angegeben werden – sie muss nur monoton pro Tier sein. Die RELSA-Konvention codiert den Baseline-Zeitpunkt als -1.
• Eine Zeile pro Tier und Zeitpunkt. Mitteln Sie stündliche Telemetriedaten zuerst auf einen Wert pro Intervall (die veröffentlichten Modelle mitteln Herzfrequenz, HRV und Temperatur und summieren Aktivität).
• Lassen Sie fehlende Messungen leer. Sie werden aus dem Score gestrichen, niemals imputiert – ein fehlender Wert, der als „keine Abweichung“ behandelt wird, verzerrt die Schwere nach unten.

assets/example_cohort.csv ist eine kleine synthetische Kohorte (6 Mäuse, 9 Tage, Temperatur, Körpergewicht, ein klinischer Score von 0–8 und ein IL-6-ähnlicher Biomarker), die von jedem Befehl unten verwendet wird, sodass jeder Befehl wie geschrieben ausführbar ist.

Die vier Entscheidungen, die das Ergebnis bestimmen

Treffen Sie diese explizit und schreiben Sie sie in die Methoden. Nichts anderes an der Prozedur ist so wichtig.

1. Richtung – welche Variablen steigen bei Verschlechterung? Fallen ist die Voreinstellung (Körpergewicht, Aktivität, Futteraufnahme, Graben, Laufrad). Variablen, die steigen, müssen als --turned deklariert werden: klinische Scores, Entzündungsbiomarker, Fieber, Tachykardie. Wenn dies falsch gemacht wird, trägt die Variable stillschweigend nichts bei, da Abweichungen in die „falsche“ Richtung auf Null begrenzt werden. Die Körpertemperatur ist modellabhängig – sie fällt bei Sepsis und Endotoxämie, steigt bei Fiebermodellen. Nichts in den Daten kann dies für Sie klären: Im veröffentlichten Sepsismodell schwingt die Aktivität legitimerweise weiter über die Baseline hinaus als darunter, sodass nur eine Variable, die nie in die deklarierte Richtung geht, erkennbar ist, und build_reference() warnt genau vor diesem Fall.

2. Die Referenzmenge – relativ zu was? RELSA-Scores bedeuten nichts ohne sie. Verwenden Sie die Gruppe, von der angenommen wird, dass sie in Ihrem Modell die größte Belastung trägt (die veröffentlichten Studien verwenden die höchstdosierte oder die den Endpunkt erreichende Behandlungsgruppe). Eine zu milde Referenz drückt jeden Score über 1; eine zu schwere komprimiert alles Richtung 0. Speichern Sie sie mit --save-reference und verwenden Sie sie mit --load-reference wieder, damit spätere Kohorten auf derselben Skala bleiben.

3. Scores mit einer Null-Baseline. Ein klinischer Score von 0 bei einem gesunden Tier kann nicht ratio-normalisiert werden – 0/0 ist undefiniert. Verwenden Sie --score-scale score=8, um stattdessen die Skala des Scores abzubilden (gesund → 100%, schlechtestmöglich → 200%), was ihn auch als umgekehrt markiert. Diese Abbildung ist eine Modellierungsentscheidung darüber, wie viel ein Score-Punkt im Verhältnis zu einem Prozent des Körpergewichts wert ist; geben Sie sie an. Die Alternative ist, den Score aus RELSA herauszuhalten und als unabhängiges Endpunktkriterium zu verwenden.

4. Welche Variablen durchgehend gemessen werden. Da der Score über die verfügbaren Variablen mittelt, verschiebt eine Variable, die in der Mitte der Trajektorie erscheint oder verschwindet, den Score für sich allein. In den veröffentlichten Sepsisdaten senkt das Hinzufügen des Körpergewichts – das nur am Tag der Euthanasie aufgezeichnet wurde – den Endpunkt-Score dieses Tieres ohne biologischen Grund von 0,93 auf 0,83. relsa_scores() warnt, wenn sich die Zusammensetzung ändert; bewerten Sie die durchgehend vorhandenen Variablen.

Arbeitsablauf

Schritt 1 – RELSA-Scores berechnen

python scripts/relsa_score.py assets/example_cohort.csv \
    --variables weight,temp,score,il6 \
    --normalize weight,temp,il6 \
    --turned il6 \
    --score-scale score=8 \
    --baseline-time -1 \
    --reference-group condition=endpoint \
    --save-reference reference.json \
    --out relsa_scores.csv

Das Referenzmodell wird ausgegeben, damit die Skala überprüfbar ist:

Referenzmodell: assets/example_cohort.csv [condition=endpoint]
  Tiere=2  Zeilen=18  Baseline-Zeit=-1.0
  Variable      gedreht   max erreicht   max delta
  weight            nein         82.40       17.60
  temp              nein         92.79        7.21
  score            ja        187.50       87.50
  il6              ja        797.72      697.72

relsa_scores.csv enthält das Gewicht jeder Variable zusammen mit dem Score, was den Score erklärbar macht – hier M01, das sich zu seinem Endpunkt verschlechtert, M03, das an Tag 3 seinen Höhepunkt erreicht und sich erholt:

 id  time  weight  temp  score  il6  n_vars  relsa
M01     1    0.46  0.49   0.57 0.52       4   0.51
M01     3    0.84  0.76   1.00 0.89       4   0.88
M01     5    1.00  1.00   1.00 1.00       4   1.00
M03     3    0.56  0.44   0.57 0.54       4   0.53
M03     5    0.35  0.26   0.43 0.32       4   0.35
M03     7    0.12  0.06   0.14 0.11       4   0.11

Ein Gewicht von 1,00 bedeutet, dass diese Variable das Referenzmaximum erreicht hat; n_vars gibt an, wie viele Variablen zu diesem Zeitpunkt in den Score eingeflossen sind.

Dasselbe aus Python, wenn Sie die Objekte benötigen:

import sys; sys.path.insert(0, "scripts")
from _common import read_relsa_table, score_to_percent
from relsa_score import prepare, build_reference, relsa_scores

frame = read_relsa_table("assets/example_cohort.csv")
frame["score"] = score_to_percent(frame["score"], max_score=8)   # klinischer Score 0-8
VARS, TURNED = ["weight", "temp", "score", "il6"], ["score", "il6"]

prepared  = prepare(frame, normalize=["weight", "temp", "il6"], baseline_time=-1)
reference = build_reference(prepared[prepared.condition == "endpoint"],
                           variables=VARS, turned=TURNED, baseline_time=-1,
                           label="Endpunkt-erreichende Tiere")
scores    = relsa_scores(prepared, reference)

Schritt 2 – Den Endpunkt prognostizieren

Trainieren auf allen Daten bis zum Zeitpunkt vor dem Endpunkt, prognostizieren Sie den Score am Endpunkt und bewerten Sie die Vorhersage:

python scripts/forecast_relsa.py relsa_scores.csv \
    --animals M01,M02 --endpoints M01=5 --endpoints M02=6 \
    --group-col condition --plot-dir figs --endpoint-line 1.0

 id  time  predicted    lower    upper        model  actual
M01   5.0   0.932585 0.670443 1.194728 ARIMA(1,1,0)    1.00
M02   6.0   0.955696 0.748309 1.163084 ARIMA(1,1,0)    0.94

   group             id        model  n   rmse  picp  mpiw
endpoint            M01 ARIMA(1,1,0)  1 0.0674 100.0 0.524
endpoint            M02 ARIMA(1,1,0)  1 0.0157 100.0 0.415
endpoint -- endpoint --               2 0.0489 100.0 0.470
                GESAMT               2 0.0489 100.0 0.470

Berichten Sie alle drei Metriken zusammen. RMSE ist die Punktgenauigkeit, PICP der Prozentsatz der tatsächlichen Werte innerhalb des Intervalls und MPIW die mittlere Intervallbreite in RELSA-Einheiten – ein Modell kann PICP = 100% erreichen, indem es das Intervall so breit macht, dass es nichts aussagt, was genau die Pankreaskrebs-Zeile des Papiers (PICP 100%, MPIW 7,35, d.h. 735% des RELSA-Bereichs) zeigt.

Für Echtzeitüberwachung prognostizieren Sie stattdessen einen Schritt voraus zu jedem Zeitpunkt:

python scripts/forecast_relsa.py relsa_scores.csv --mode rolling --animals M03

Zwei Dinge, die Sie wissen sollten, bevor Sie einer Prognose vertrauen:

• Interpolation ist standardmäßig aktiviert (--interpolate-step 0.1), da eine Messung pro Tag für ARIMA viel zu spärlich ist. Sie erkauft eine brauchbare Modellauswahl und schmalere Intervalle auf Kosten der ehrlichen Unsicherheit. Setzen Sie --interpolate-step 0, wenn die Messfrequenz dies zulässt.
• ARIMA kann keinen Absturz vorhersagen. Es nimmt Stationarität und Linearität an, sodass ein abrupter Zusammenbruch in den letzten Stunden vor einem Endpunkt nicht aus einer glatten vorherigen Trajektorie prognostiziert wird – der eigene Ausfall des Papiers. Handeln Sie nach der oberen Grenze des Intervalls und lassen Sie niemals zu, dass eine niedrige Prognose ein Tier überstimmt, das krank aussieht.

Schritt 3 – Den Score im Kontext mit Severity-Zonen einordnen

python scripts/kde_thresholds.py relsa_scores.csv \
    --group treatment=treated --n-thresholds 2 --plot zones.png --json zones.json

KDE auf 33 RELSA-Scores (Bandbreite = 0.1502)
  Kandidaten-Schwellenwerte (Dichteminima): 0.703
  Dichtemodi: 0.264, 0.866
  normal    [0.000, 0.703)  n=25 (75.8%)
  Gefahr    >= 0.703  n=8 (24.2%)

Schwellenwerte sind die Minima der Score-Dichte – die dünnen Täler zwischen Clustern von Scores. Schließen Sie Endpunkt-Tiere, Überlebende und Scheinkontrollen ein: Die Zonen sollen diese Zustände trennen, also müssen alle repräsentiert sein.

Überprüfen Sie die Bandbreite, bevor Sie einem Schwellenwert glauben. Bei den veröffentlichten Sepsisdaten findet diese Implementierung Minima bei 0,355 und 0,655 (veröffentlicht: 0,337 und 0,643) – aber eine 10% größere Bandbreite entfernt beide Minima vollständig. Führen Sie den Sweep in references/thresholds-and-zones.md durch und berichten Sie den Sweep, nicht ein bloßes Zahlenpaar. Eine leere Schwellenwertliste ist eine legitime Antwort: Die Scores bilden einen Cluster, und es gibt keine datengesteuerte Stelle für einen Schnitt.

Grenzen: bei der Berichterstattung anführen

• RELSA ist eine Hilfe zur Severity-Bewertung, kein entscheidender Parameter. Ein Tier mit einem niedrigen RELSA-Score, das andere Anzeichen von Stress zeigt, muss dennoch entsprechend behandelt werden. Keines der Verfahren ist ein validierter Prädiktor für den Tod.
• KDE-Zonen sind keine behördlichen Severity-Einstufungen. Die Kategorien der EU-Richtlinie 2010/63/EU (keine Wiederherstellung, gering, mittel, schwer) werden prospektiv durch einen anderen Prozess zugewiesen. Das Papier stellt ausdrücklich klar, dass seine Schwellenwerte „nicht mit behördlichen Schweregradeinstufungen verwechselt werden sollten“ und nicht direkt in diese übersetzbar sind.
• Scores sind nicht über Referenzmengen oder Modelle hinweg vergleichbar. RELSA ist von Natur aus relativ, und das klinische Scoring ist nicht zwischen Labors harmonisiert. Berichten Sie immer die Referenzmenge zusammen mit dem Score.
• Die veröffentlichten Belege sind ein Proof of Concept: 13 Tiere über sieben Modelle, fünf dieser Zeilen beruhen auf einem oder zwei Tieren. Der Gesamt-RMSE von 0,069 und PICP von 96% stammen aus 13 Endpunktvorhersagen.
• Ein unterschätzter Score ist der gefährliche Fehler, da er die Aufmerksamkeit entmutigt und eine Euthanasie-Entscheidung verzögern kann, während eine Überschätzung lediglich zusätzliche Vorsicht auslöst.

Checkliste für die Berichterstattung

Eine Severity-Analyse ist nur reproduzierbar, wenn all dies angegeben ist:

1. Outcome-Maße, ihre Einheiten und ihre Richtung (welche gedreht wurden und warum).
2. Der Baseline-Zeitpunkt oder das -Fenster und welche Variablen normalisiert wurden.
3. Jede Score-Abbildung, die auf ordinale Variablen angewendet wurde, mit ihrer Skala.
4. Die Referenzmenge: welche Tiere, welche Gruppe, wie viele und warum angenommen wird, dass sie die größte Belastung tragen.
5. Die tatsächlich in der Studie angewandten Kriterien für humane Endpunkte, getrennt vom RELSA-Score.
6. Für Prognosen: Interpolationsschritt, die ausgewählte ARIMA-Ordnung pro Tier und RMSE, PICP und MPIW.
7. Für Schwellenwerte: die Bandbreite, die Anzahl der Scores und ein Bandbreiten-Sensitivitäts-Sweep.
8. Softwareversionen und die Aussage, dass Schwellenwerte modellspezifisch und keine behördlichen Einstufungen sind.

Häufige Fallstricke

1. Falsche Richtung – eine steigende Variable, die nicht in --turned aufgeführt ist, trägt stillschweigend genau Null bei, und eine Warnung ist nur möglich, wenn sie nie fällt. Überprüfen Sie die Referenzmodelltabelle selbst: max erreicht sollte für eine fallende Variable unter 100 und für eine gedrehte über 100 liegen, und max delta sollte eine plausible Größe für diese Messung sein.
2. Doppelte Normalisierung eines Prozentsatzes – bwc [%] und abgebildete Scores sind bereits auf der Prozent-Skala; die Übergabe an `--normali

…

[abgeschnitten für die Übersetzung]