DiffDock: 拡散モデルによる分子ドッキング
概要
DiffDockは、拡散ベースの深層学習ツールであり、小さな分子リガンドのタンパク質標的への3次元結合ポーズを予測する分子ドッキングを行います。構造ベースの創薬やケミカルバイオロジーにおいて重要な、計算ドッキングの最先端技術です。
コア機能:
- 深層学習を用いて高精度にリガンド結合ポーズを予測
- タンパク質構造（PDBファイル）または配列（ESMFold経由）をサポート
- 単一複合体の処理からバッチバーチャルスクリーニングキャンペーンまで対応
- 予測の信頼性を評価する信頼度スコアを生成
- 多様なリガンド入力（SMILES、SDF、MOL2）を処理
重要な区別: DiffDockは結合ポーズ（3D構造）と信頼度（予測の確実性）を予測し、結合親和性（ΔG、Kd）は予測しません。親和性評価には、常にスコアリング関数（GNINA、MM/GBSAなど）と組み合わせて使用してください。
このスキルを使用するタイミング
このスキルは以下の場合に使用します:
- 「このリガンドをタンパク質にドッキングする」または「結合ポーズを予測する」
- 「分子ドッキングを実行する」または「タンパク質-リガンドドッキングを実行する」
- 「バーチャルスクリーニング」または「化合物ライブラリをスクリーニングする」
- 「この分子はどこに結合するか？」または「結合部位を予測する」
- 構造ベースの創薬設計やリード最適化タスク
- PDBファイルとSMILES文字列またはリガンド構造を含むタスク
- 複数のタンパク質-リガンドペアのバッチドッキング
インストールと環境設定
環境ステータスの確認
DiffDockタスクを進める前に、環境設定を確認します:
# 提供されているセットアップチェッカーを使用
python scripts/setup_check.py
このスクリプトは、Pythonバージョン、CUDA対応PyTorch、PyTorch Geometric、RDKit、ESM、およびその他の依存関係を検証します。
インストールオプション
オプション1: Conda（推奨）
git clone https://github.com/gcorso/DiffDock.git
cd DiffDock
conda env create --file environment.yml
conda activate diffdock
オプション2: Docker
docker pull rbgcsail/diffdock
docker run -it --gpus all --entrypoint /bin/bash rbgcsail/diffdock
micromamba activate diffdock
重要な注意点:
- GPUを強く推奨（CPU比で10〜100倍の高速化）
- 初回実行時はSO(2)/SO(3)のルックアップテーブルを事前計算（約2〜5分）
- モデルチェックポイント（約500MB）は、存在しない場合に自動ダウンロード
- 現在の上流リリースはDiffDock v1.1.3です。DiffDock-Lが
default_inference_args.yamlのデフォルトモデルラインです。
コアワークフロー
ワークフロー1: 単一タンパク質-リガンドドッキング
ユースケース: 1つのリガンドを1つのタンパク質標的にドッキング
入力要件:
- タンパク質: PDBファイルまたはアミノ酸配列
- リガンド: SMILES文字列または構造ファイル（SDF/MOL2）
コマンド:
python -m inference \
--config default_inference_args.yaml \
--protein_path protein.pdb \
--ligand_description "CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O" \
--out_dir results/single_docking/
代替（タンパク質配列を使用）:
python -m inference \
--config default_inference_args.yaml \
--protein_sequence "MSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKF..." \
--ligand_description ligand.sdf \
--out_dir results/sequence_docking/
出力構造:
results/single_docking/
└── complex_0/
├── rank1.sdf # トップランクポーズのコピー（便宜用）
├── rank1_confidence0.87.sdf # ファイル名に信頼度が含まれるトップランクポーズ
├── rank2_confidence0.42.sdf # 2番目のポーズ
├── ...
└── rank10_confidence-1.23.sdf # 10番目のポーズ（デフォルト: 10サンプル）
現在の inference.py では、単一複合体実行時に --ligand_description を登録しています。一部のアップストリームREADMEではまだ --ligand と記載されていますが、ローカルのチェックアウトで明示的に --ligand エイリアスがサポートされていない限り、--ligand_description を使用してください。
ワークフロー2: 複数複合体のバッチ処理
ユースケース: 複数のリガンドをタンパク質にドッキング、バーチャルスクリーニングキャンペーン
ステップ1: バッチCSVの準備
提供されているスクリプトを使用して、バッチ入力を作成または検証します:
# テンプレートの作成
python scripts/prepare_batch_csv.py --create --output batch_input.csv
# 既存のCSVを検証
python scripts/prepare_batch_csv.py my_input.csv --validate
CSV形式:
complex_name,protein_path,ligand_description,protein_sequence
complex1,protein1.pdb,CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O,
complex2,,COc1ccc(C#N)cc1,MSKGEELFT...
complex3,protein3.pdb,ligand3.sdf,
必須カラム:
complex_name: 一意の識別子protein_path: PDBファイルのパス（配列を使用する場合は空欄）ligand_description: SMILES文字列またはリガンドファイルのパスprotein_sequence: アミノ酸配列（PDBを使用する場合は空欄）
ステップ2: バッチドッキングの実行
python -m inference \
--config default_inference_args.yaml \
--protein_ligand_csv batch_input.csv \
--out_dir results/batch/ \
--batch_size 10
大規模バーチャルスクリーニング（100化合物以上）の場合:
処理を高速化するために、タンパク質埋め込みを事前計算します:
# 埋め込みの事前計算
python datasets/esm_embedding_preparation.py \
--protein_ligand_csv screening_input.csv \
--out_file protein_embeddings.pt
# 事前計算された埋め込みを使用して実行
python -m inference \
--config default_inference_args.yaml \
--protein_ligand_csv screening_input.csv \
--esm_embeddings_path protein_embeddings.pt \
--out_dir results/screening/
ワークフロー3: 結果の分析
ドッキング完了後、信頼度スコアを分析し、予測をランク付けします:
# すべての結果を分析
python scripts/analyze_results.py results/batch/
# 複合体ごとに上位5件を表示
python scripts/analyze_results.py results/batch/ --top 5
# 信頼度しきい値でフィルタリング
python scripts/analyze_results.py results/batch/ --threshold 0.0
# CSVにエクスポート
python scripts/analyze_results.py results/batch/ --export summary.csv
# 全複合体から上位20件の予測を表示
python scripts/analyze_results.py results/batch/ --best 20
分析スクリプトは:
- すべての予測から信頼度スコアを解析
- 高（>0）、中（-1.5〜0）、低（<-1.5）に分類
- 複合体内および複合体間で予測をランク付け
- 統計サマリーを生成
- 後続分析のために結果をCSVにエクスポート
信頼度スコアの解釈
スコアの理解:
| スコア範囲 | 信頼度レベル | 解釈 |
|---|---|---|
| > 0 | 高 | 強い予測、おそらく正確 |
| -1.5 〜 0 | 中 | 妥当な予測、注意深く検証 |
| < -1.5 | 低 | 不確かな予測、検証が必要 |
重要な注意点:
- 信頼度 ≠ 親和性: 高い信頼度はモデルの確実性を示すものであり、強い結合を意味するものではありません
- 文脈が重要: 以下の場合、期待値を調整してください:
- 大きなリガンド（>500 Da）: 低い信頼度が予想されます
- 複数のタンパク質鎖: 信頼度が低下する可能性があります
- 新規のタンパク質ファミリー: 性能が低下する可能性があります
- 複数サンプル: 上位3〜5件の予測を確認し、コンセンサスを探してください
詳細なガイダンスについては: Readツールを使用して references/confidence_and_limitations.md をお読みください
パラメータのカスタマイズ
カスタム設定の使用
特定のユースケース向けにカスタム設定を作成します:
# テンプレートのコピー
cp assets/custom_inference_config.yaml my_config.yaml
# パラメータの編集（テンプレートのプリセットを参照）
# その後、カスタム設定で実行
python -m inference \
--config my_config.yaml \
--protein_ligand_csv input.csv \
--out_dir results/
調整すべき主要パラメータ
サンプリング密度:
samples_per_complex: 10→ 難しい場合は20〜40に増やす- サンプルが多いほどカバレッジは向上しますが、実行時間は増加します
推論ステップ数:
inference_steps: 20→ より高い精度を得るために25〜30に増やす- ステップ数が多いほど品質は向上する可能性がありますが、処理は遅くなります
温度パラメータ（多様性の制御）:
temp_sampling_tor: 7.04→ 柔軟なリガンドの場合は増加（8〜10）temp_sampling_tor: 7.04→ 剛直なリガンドの場合は減少（5〜6）- 温度が高いほど、より多様なポーズが生成されます
テンプレートで利用可能なプリセット:
- 高精度: より多くのサンプル＋ステップ、低い温度
- 高速スクリーニング: 少ないサンプル、高速
- 柔軟なリガンド: ねじれ温度を増加
- 剛直なリガンド: ねじれ温度を減少
完全なパラメータリファレンスについては: Readツールを使用して references/parameters_reference.md をお読みください
高度なテクニック
アンサンブルドッキング（タンパク質の柔軟性）
既知の柔軟性を持つタンパク質の場合、複数のコンフォメーションにドッキングします:
# アンサンブルCSVの作成
import pandas as pd
conformations = ["conf1.pdb", "conf2.pdb", "conf3.pdb"]
ligand = "CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O"
data = {
"complex_name": [f"ensemble_{i}" for i in range(len(conformations))],
"protein_path": conformations,
"ligand_description": [ligand] * len(conformations),
"protein_sequence": [""] * len(conformations)
}
pd.DataFrame(data).to_csv("ensemble_input.csv", index=False)
サンプリングを増やしてドッキングを実行:
python -m inference \
--config default_inference_args.yaml \
--protein_ligand_csv ensemble_input.csv \
--samples_per_complex 20 \
--out_dir results/ensemble/
スコアリング関数との統合
DiffDockはポーズを生成します。親和性を得るために他のツールと組み合わせます:
GNINA（高速なニューラルネットワークスコアリング）:
for pose in results/single_docking/complex_0/*confidence*.sdf; do
gnina -r protein.pdb -l "$pose" --score_only
done
MM/GBSA（より正確だが低速）: エネルギー最小化後、AmberToolsのMMPBSA.pyまたはgmx_MMPBSAを使用します
自由エネルギー計算（最も正確）: FEP/TI計算にはOpenMM + OpenFEまたはGROMACSを使用します
推奨ワークフロー:
- DiffDock → 信頼度スコア付きポーズを生成
- 目視検査 → 構造的な妥当性を確認
- GNINAまたはMM/GBSA → 親和性で再スコアリングおよびランク付け
- 実験的検証 → 生化学アッセイ
制限事項と範囲
DiffDockが対応するもの:
- 低分子リガンド（通常100〜1000 Da）
- 薬物様有機化合物
- 小さなペプチド（20残基未満）
- 単一鎖または複数鎖のタンパク質
DiffDockが対応しないもの:
- 大きな生体分子（タンパク質-タンパク質ドッキング）→ DiffDock-PPまたはAlphaFold-Multimerを使用
- 大きなペプチド（20残基超）→ 代替手法を使用
- 共有結合ドッキング → 専用の共有結合ドッキングツールを使用
- 結合親和性予測 → スコアリング関数と組み合わせて使用
- 膜タンパク質 → 特別に訓練されていないため、注意して使用
完全な制限事項については: Readツールを使用して references/confidence_and_limitations.md をお読みください
トラブルシューティング
一般的な問題
問題: すべての予測で低い信頼度スコア
- 原因: 大きい/異常なリガンド、不明確な結合部位、タンパク質の柔軟性
- 解決策:
samples_per_complexを増やす（20〜40）、アンサンブルドッキングを試す、タンパク質構造を検証する
問題: メモリ不足エラー
- 原因: GPUメモリがバッチサイズに対して不十分
- 解決策:
--batch_size 2に減らすか、一度に処理する複合体の数を減らす
問題: パフォーマンスが遅い
- 原因: GPUではなくCPUで実行している
- 解決策:
python -c "import torch; print(torch.cuda.is_available())"でCUDAを確認し、GPUを使用する
問題: 非現実的な結合ポーズ
- 原因: タンパク質の準備不良、リガンドが大きすぎる、誤った結合部位
- 解決策: タンパク質の欠落残基を確認し、遠くの水分子を除去し、結合部位の指定を検討する
問題: 「Module not found」エラー
- 原因: 依存関係の欠落または環境の誤り
- 解決策:
python scripts/setup_check.pyを実行して診断する
パフォーマンス最適化
最良の結果を得るために:
- GPUを使用する（実用的に必須）
- 繰り返し使用するタンパク質についてはESM埋め込みを事前計算する
- 複数の複合体をまとめてバッチ処理する
- デフォルトパラメータから開始し、必要に応じて調整する
- タンパク質構造を検証する（欠落残基を解決する）
- リガンドには標準的なSMILESを使用する
グラフィカルユーザーインターフェース
対話的に使用するには、Webインターフェースを起動します:
python app/main.py
# http://localhost:7860 にアクセス
または、インストールせずにオンラインデモを使用:
リソース
ヘルパースクリプト（scripts/）
prepare_batch_csv.py: バッチ入力CSVファイルの作成と検証
- サンプルエントリを含むテンプレートの作成
- ファイルパスとSMILES文字列の検証
- 必須カラムと形式の問題をチェック
analyze_results.py: 信頼度スコアの分析と予測のランク付け
- 単一またはバッチ実行からの結果を解析
- 統計サマリーを生成
- 後続分析のためにCSVにエクスポート
- 複合体間でトップ予測を特定
setup_check.py: DiffDock環境設定の検証
- Pythonバージョンと依存関係をチェック
- PyTorchとCUDAの可用性を確認
- RDKitとPyTorch Geometricのインストールをテスト
- 必要に応じてインストール手順を提供
リファレンスドキュメント（references/）
parameters_reference.md: 完全なパラメータドキュメント
- すべてのコマンドラインオプションと設定パラメータ
- デフォルト値と許容範囲
- 多様性を制御するための温度パラメータ
- モデルチェックポイントの場所とバージョンフラグ
ユーザーが以下を必要とする場合にこのファイルを読んでください:
- 詳細なパラメータ説明
- 特定のシステムに対する微調整ガイダンス
- 代替サンプリング戦略
confidence_and_limitations.md: 信頼度スコアの解釈とツールの制限事項
- 詳細な信頼度スコアの解釈
- 予測を信頼すべきタイミング
- DiffDockの範囲と制限
- 補完ツールとの統合
- 予測品質のトラブルシューティング
ユーザーが以下を必要とする場合にこのファイルを読んでください:
- 信頼度スコアの解釈に関するヘルプ
- DiffDockを使用すべきでないタイミングの理解
- 他のツールとの組み合わせに関するガイダンス
- 検証戦略
workflows_examples.md: 包括的なワークフロー例
- 詳細なインストール手順
- すべてのワークフローのステップバイステップの例
- 高度な統合パターン
- 一般的な問題のトラブルシューティング
- ベストプラクティスと最適化のヒント
ユーザーが以下を必要とする場合にこのファイルを読んでください:
- コードを含む完全なワークフロー例
- GNINA、OpenMM、または他のツールとの統合
- バーチャルスクリーニングワークフロー
- アンサンブルドッキング手順
アセット（assets/）
batch_template.csv: テンプレート
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