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Habilidade de Visualização e Interpretação de Variantes AlphaGenome

Esta habilidade fornece um fluxo de trabalho automatizado para prever, interpretar e apresentar visualmente as consequências regulatórias funcionais de variantes genéticas humanas em 11 modalidades (RNA-seq, DNase-seq, ChIP-seq H3K27ac/H3K4me3/CTCF/TF, Uso de Sítios de Splicing, Junções de Splicing, CAGE, PRO-CAP).

Ela compila descobertas em relatórios de análise estática e gera painéis de visualização HTML5 e WebGL autônomos e interativos (ui/alphagenome_dashboard.html).

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1. Fluxo de Trabalho de Execução da Habilidade

Siga este procedimento de múltiplas etapas ao processar consultas de variantes de usuários:

Etapa 1: Resolução de Gene e Transcripto

Resolva as coordenadas do gene alvo, identificador do transcripto canônico, fita e estrutura de exons:

python3 scripts/lookup_gene_info.py --gene <SIMBOLO_DO_GENE> --pretty
# Ou consulte por posição genômica:
python3 scripts/lookup_gene_info.py --coord <CROM:POS> --pretty

Etapa 2: Resolução de Bioamostra e Ontologia

Mapeie o tecido alvo, contexto de doença ou tipo de célula para identificadores de ontologia padrão (UBERON, CL, EFO):

python3 scripts/resolve_ontology_terms.py --term "<TIPO_DE_TECIDO_OU_CELULA>" --pretty

Etapa 3: Interpretação de Splicing

Ao avaliar variantes em sítios de splicing canônicos (doador +1/+2, aceptor -1/-2), intensificadores/silenciadores de splicing exônicos ou sítios crípticos intrônicos profundos:

python3 scripts/interpret_splicing.py --benchmark <CASO_DE_REFERENCIA> --ascii
# Ou com JSON personalizado:
python3 scripts/interpret_splicing.py --input <DADOS_JSON> --ascii

Etapa 4: Mutagênese In-Silico e Análise de Motivos TF

Avalie a importância da sequência ao redor da variante (+/-20pb), avalie rupturas de motivos de matriz de peso de posição (PWM) (por exemplo, CTCF, SP1, GATA1, TAL1, FOXA1) e calcule matrizes de substituição:

python3 scripts/analyze_ism.py --benchmark <CASO_DE_REFERENCIA> --ascii
# Ou com sequência explícita:
python3 scripts/analyze_ism.py --seq "<SEQUENCIA_DE_40PB>" --pos 20 --ref <BASE_REF> --alt <BASE_ALT> --ascii

Etapa 5: Sinal Epigenômico e Perfil de Trilhas

Gere curvas de sinal para RNA-seq, acessibilidade DNase, H3K27ac e H3K4me3:

python3 scripts/visualize_genome_tracks.py --benchmark <CASO_DE_REFERENCIA> --output-plot tracks.png
python3 scripts/visualize_variant_effects.py --benchmark <CASO_DE_REFERENCIA> --output-radar radar.png

Etapa 6: Compilação do Painel Interativo

Compile o conjunto de dados de análise abrangente no painel HTML5 interativo autônomo:

python3 scripts/generate_dashboard.py \
  --input tests/synthetic_benchmarks.json \
  --case <CASO_DE_REFERENCIA> \
  --output ui/alphagenome_dashboard.html

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2. Casos de Referência Sintéticos Padrão

A habilidade inclui quatro casos de teste totalmente sintéticos com zero informações de saúde do paciente (PHI):

1. syn_COL6A2_skip:
   • Variante: chr21:46126238:G>C
   • Gene: COL6A2 (Ruptura do doador de splicing 5' canônico do Exon 3)
   • Bioamostra: Músculo Esquelético (UBERON:0001134)
   • Consequência: Pulo completo do Exon 3 ($\Delta\Psi = -0,960$), consenso do doador de splicing U1 ablado, perda de transcrito de -65% via decaimento mediado por nonsense (NMD).
2. syn_TP53_promoter:
   • Variante: chr17:7675148:G>A
   • Gene: TP53 (Promotor central -85pb do TSS)
   • Bioamostra: Fígado / Hepatócito (UBERON:0002107)
   • Consequência: Colapso da cromatina aberta (-88% DNase), ablação do motivo CTCF/SP1, queda de expressão de RNA de -85%.
3. syn_HBA2_enhancer:
   • Variante: chr16:223500:T>G
   • Gene: HBA2 (Região regulatória intergênica distal +24kb)
   • Bioamostra: Eritroblastos / K562 (CL:0000765)
   • Consequência: Criação de novo de intensificador GATA1/TAL1, aumento de expressão de globina eritroide-específica de +140%.
4. syn_ACTB_control:
   • Variante: chr7:5529776:C>T
   • Gene: ACTB (Variante sinônima do Exon 4)
   • Bioamostra: Ubíqua / HepG2 (EFO:0001187)
   • Consequência: Controle de linha de base neutro, zero alteração de splicing ou epigenética ($\Delta\Psi = 0,00$).

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3. Documentação de Referência

Para padrões técnicos detalhados e especificações de esquema, consulte os documentos de referência:

• Referência da API AlphaGenome: Definições de modalidade, indexação de coordenadas e esquemas JSON.
• Guia de Interpretação de Variantes: Pontos de corte estatísticos, regras de decisão e lógica NMD.
• Modelos de Relatório: Formatos de relatório de pesquisa e clínicos padrão.
• Guia do Painel: Especificações para os seis painéis interativos do painel.

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4. Exemplos de Prompts para Harnesses de Agentes

Prompt de Exemplo 1 (Análise de Splicing)

"Analise a variante chr21:46126238 G>C no COL6A2 no músculo esquelético. Quantifique o impacto no splicing, verifique se há pulo de exon ou decaimento mediado por nonsense e gere o painel visual interativo."

Prompt de Exemplo 2 (Ruptura de Promotor)

"Avalie a consequência regulatória de chr17:7675148 G>A localizada no promotor do TP53 no tecido hepático. Avalie a perda de motivo de fator de transcrição, mudanças na acessibilidade da cromatina e produza o relatório visual de múltiplas trilhas."

Prompt de Exemplo 3 (Ganho de Intensificador De Novo)

"Examine a variante intergênica chr16:223500 T>G perto do HBA2 em eritroblastos. Identifique se algum motivo de fator de transcrição de novo é criado e gere o painel completo de interface do usuário interativo de 6 painéis."