AlphaGenom-Varianten-Visualisierungs- und Interpretations-Skill

Was macht AlphaGenom-Varianten-Visualisierungs- und Interpretations-Skill?

Dieser Skill bietet einen automatisierten Workflow zur Vorhersage, Interpretation und visuellen Darstellung der funktionellen regulatorischen Konsequenzen menschlicher genetischer Varianten über 11 Modalitäten (RNA-seq, DNase-seq, ChIP-seq H3K27ac/H3K4me3/CTCF/TF, Spleißstellen-Nutzung, Spleiß-Junctions, CAGE, PRO-CAP).

Er kompiliert Ergebnisse in statische Analyseberichte und erzeugt eigenständige, interaktive HTML5- und WebGL-Dashboards (ui/alphagenome_dashboard.html).

---

1. Skill-Ausführungs-Workflow

Befolgen Sie dieses mehrstufige Verfahren bei der Verarbeitung von Benutzer-Varianten-Anfragen:

Schritt 1: Gen- und Transkript-Auflösung

Lösen Sie die Zielgen-Koordinaten, die kanonische Transkript-ID, den Strang und die Exonstruktur auf:

python3 scripts/lookup_gene_info.py --gene <GENSYMBOL> --pretty
# Oder Abfrage nach genomischer Position:
python3 scripts/lookup_gene_info.py --coord <CHROM:POS> --pretty

Schritt 2: Bioproben- und Ontologie-Auflösung

Ordnen Sie das Zielgewebe, den Krankheitskontext oder den Zelltyp standardisierten Ontologie-IDs zu (UBERON, CL, EFO):

python3 scripts/resolve_ontology_terms.py --term "<GEWEBE_ODER_ZELLTYP>" --pretty

Schritt 3: Spleiß-Interpretation

Bewertung von Varianten in kanonischen Spleißstellen (+1/+2 Donor, -1/-2 Akzeptor), exonschen Spleißverstärkern/-silencern oder tiefen intronischen kryptischen Stellen:

python3 scripts/interpret_splicing.py --benchmark <BENCHMARK_FALL> --ascii
# Oder mit benutzerdefiniertem JSON:
python3 scripts/interpret_splicing.py --input <DATEN_JSON> --ascii

Schritt 4: In-silico-Mutagenese & TF-Motiv-Analyse

Bewerten Sie die Sequenzwichtigkeit um die Variante herum (+/-20bp), bewerten Sie PWM-Motivstörungen (z.B. CTCF, SP1, GATA1, TAL1, FOXA1) und berechnen Sie Substitutionsmatrizen:

python3 scripts/analyze_ism.py --benchmark <BENCHMARK_FALL> --ascii
# Oder mit expliziter Sequenz:
python3 scripts/analyze_ism.py --seq "<40BP_SEQUENZ>" --pos 20 --ref <REF_BASE> --alt <ALT_BASE> --ascii

Schritt 5: Epigenomische Signal- und Track-Erstellung

Generieren Sie Signalkurven für RNA-seq, DNase-Zugänglichkeit, H3K27ac und H3K4me3:

python3 scripts/visualize_genome_tracks.py --benchmark <BENCHMARK_FALL> --output-plot tracks.png
python3 scripts/visualize_variant_effects.py --benchmark <BENCHMARK_FALL> --output-radar radar.png

Schritt 6: Interaktive Dashboard-Kompilation

Kompilieren Sie den vollständigen Analysedatensatz in das eigenständige interaktive HTML5-Dashboard:

python3 scripts/generate_dashboard.py \
  --input tests/synthetic_benchmarks.json \
  --case <BENCHMARK_FALL> \
  --output ui/alphagenome_dashboard.html

---

2. Standard-Synthetische-Benchmark-Fälle

Der Skill enthält vier vollständig synthetische Testfälle ohne Patientendaten (PHI):

1. syn_COL6A2_skip:
   • Variante: chr21:46126238:G>C
   • Gen: COL6A2 (Exon 3 kanonische 5'-Spleiß-Donorstörung)
   • Bioprobe: Skelettmuskel (UBERON:0001134)
   • Konsequenz: Vollständiges Exon-3-Skipping ($ extbackslash Delta\Psi = -0.960$), U1-Spleiß-Donor-Konsens zerstört, -65% Transkriptverlust durch Nonsense-vermittelten Abbau (NMD).
2. syn_TP53_promoter:
   • Variante: chr17:7675148:G>A
   • Gen: TP53 (Kernpromotor -85bp vom TSS)
   • Bioprobe: Leber / Hepatozyt (UBERON:0002107)
   • Konsequenz: Zusammenbruch des offenen Chromatins (-88% DNase), CTCF/SP1-Motiv-Zerstörung, -85% RNA-Expressionsabfall.
3. syn_HBA2_enhancer:
   • Variante: chr16:223500:T>G
   • Gen: HBA2 (Distale intergenische regulatorische Region +24kb)
   • Bioprobe: Erythroblasten / K562 (CL:0000765)
   • Konsequenz: De-novo-GATA1/TAL1-Enhancer-Entstehung, +140% erythroid-spezifischer Globin-Expressionsanstieg.
4. syn_ACTB_control:
   • Variante: chr7:5529776:C>T
   • Gen: ACTB (Exon 4 synonyme Variante)
   • Bioprobe: Ubiquitär / HepG2 (EFO:0001187)
   • Konsequenz: Neutrale Baseline-Kontrolle, keine Spleiß- oder epigenetische Veränderung ($ extbackslash Delta\Psi = 0.00$).

---

3. Referenzdokumentation

Für detaillierte technische Standards und Schemaspezifikationen konsultieren Sie die Referenzdokumente:

• AlphaGenom-API-Referenz: Modalitätsdefinitionen, Koordinatenindexierung und JSON-Schemas.
• Varianten-Interpretationsleitfaden: Statistische Grenzwerte, Entscheidungsregeln und NMD-Logik.
• Berichtsvorlagen: Standardformate für Forschung und klinische Berichterstattung.
• Dashboard-Leitfaden: Spezifikationen für die sechs interaktiven Dashboard-Panels.

---

4. Beispiel-Prompts für Agenten-Plattformen

Beispiel-Prompt 1 (Spleiß-Analyse)

"Analysiere die Variante chr21:46126238 G>C in COL6A2 im Skelettmuskel. Quantifiziere die Spleiß-Auswirkung, überprüfe auf Exon-Skipping oder Nonsense-vermittelten Abbau und generiere das interaktive visuelle Dashboard."

Beispiel-Prompt 2 (Promotor-Störung)

"Bewerte die regulatorische Konsequenz von chr17:7675148 G>A im TP53-Promotor im Lebergewebe. Bewerte den Transkriptionsfaktor-Motiv-Verlust, Änderungen der Chromatin-Zugänglichkeit und erstelle den Multi-Track-Visualisierungsbericht."

Beispiel-Prompt 3 (De-novo-Enhancer-Gewinn)

"Untersuche die intergenische Variante chr16:223500 T>G in der Nähe von HBA2 in Erythroblasten. Identifiziere, ob De-novo-Transkriptionsfaktor-Motive entstehen, und generiere das vollständige 6-Panel-Interactive-UI-Dashboard."